Généralités sur les cyclodextrines

Les cyclodextrines (CDs) sont des oligosaccharides cycliques constituées d’unités α-D- glucopyranose, obtenues par dégradation enzymatique de l’amidon via une amylose cyclodextrine glycosyl-transférase (CGTase) produite par différents microorganismes 348, 349. Les principales CDs, dites natives, sont l’αCD (6 unités glucosidiques), la βCD (7 unités glucosidiques) et la γCD (8 unités glucosidiques) 350 (Figure 61).

Figure 61 - Formule chimique semi-développée des cyclodextrines α, β et γ350

Les CDs « natives » peuvent être chimiquement modifiées par substitution de leurs fonctions hydroxyles primaires et/ou secondaires pour conduire à des dérivés de CDs comme la 2- hydroxypropyl-βCD 351, la méthyl-βCD 352 et des dérivés sulfatés amphiphiles de l’α-, β- et γCD 353

. Parmi ces dérivés, l’hydroxypropyl-cyclodextrine qui a subi une substitution partielle de ses fonctions hydroxyles primaires et/ou secondaires par le groupe 2-hydroxypropyl 351, est celle qui est la plus utilisée La structure tridimensionnelle des CDs s’apparente à une cage qui présente une cavité interne hydrophobe et une enveloppe extérieure hydrophile 354, 355. Ainsi, ces molécules cages sont capables de former des complexes d’inclusion (hôte—invitée)

réversibles (Figure 62) avec un grand nombre de molécules organiques hydrophobes 354, 356 par l’intermédiaire de liaisons faibles de type de Van der Waals, interactions hydrophobes, liaisons hydrogènes, etc… 357.

Figure 62- Schéma de la formation d’un complexe d’inclusion à partir des cyclodextrines L’adéquation de taille et de forme entre la cavité de la CD et de la molécule invitée conditionne le phénomène de complexation. De manière générale, l’αCD présente une affinité plus marquée à l’égard des molécules de faibles masses moléculaires ou possédant une chaîne aliphatique, la βCD présente une bonne affinité avec les molécules contenant un cycle aromatique ou hétérocyclique, tandis que la γCD aura plus d’affinité avec les composés aromatiques, ou des cycles aromatiques substitués.

Les propriétés physico-chimiques ou biologiques de nombreux produits industriels sont ainsi améliorées grâce aux CDs notamment dans les domaines du textile, sanitaire, agroalimentaire, cosmétique, ou pharmacologique 350. L’apport de CDs dans ces produits est à l’origine :

- d’une augmentation de la solubilité dans l’eau d’une molécule lipophile, - d’une diminution de la volatilité d’une molécule,

- d’une protection contre les réactions d’oxydation de la molécule,

- d’une réversibilité du complexe d’inclusion qui permet la libération prolongée de la molécule invitée.

Par ailleurs, grâce à leur cytocompatibilité et leur capacité à former des complexes d’inclusion avec des molécules d’intérêt thérapeutique, les cyclodextrines représentent le vecteur idéal dans un système de libération prolongée dans le domaine des dispositifs médicaux. Plusieurs travaux ont reporté l’emploi de cyclodextrines pour la fonctionnalisation de supports, mais la plupart d’entre eux n’ont pas été évalués dans le cadre d’une application biologique 358, 359

. Le procédé de fonctionnalisation de biomatériaux par un polymère de cyclodextrine décrit et breveté par Martel et al. 360 utilise, quant à lui, une chimie verte facilement transposable à de

Thèse Jonathan Sobocinski – année universitaire 2013

polycarboxylique sous l’action de la chaleur et en présence du catalyseur va se déshydrater et donner un anhydride qui va ensuite réagir avec une fonction hydroxyle de la cyclodextrine pour donner un ester et régénérer une fonction acide pouvant réagir par la suite par le même mécanisme avec une autre fonction hydroxyle des cyclodextrines.

Cette réaction de polyestérification entre les groupes hydroxyles des CD et les fonctions carboxyliques du PCA permet de créer un réseau tridimensionnel réticulé formé de cavités (cyclodextrines) et de fonctions carboxylates (fonctions carboxyliques du PCA qui n’ont pas réagies).

Cette réaction est dépendante de la température, du temps de traitement thermique, et de la concentration des réactifs. La nature de l’acide polycarboxylique, de la cyclodextrine et du catalyseur utilisés influencent directement cette même réaction. Des travaux antérieurs réalisés dans notre laboratoire ont permis de définir le meilleur ratio entre ces 3 composés en fonction du dispositif médical. Par exemple, ce ratio est fixé à 8/1/10 (en gramme pour 100 mL d’eau ultrapure) pour respectivement l’acide polycarboxylique, le catalyseur et la CD dans le cas de textiles et à 10/3/10 dans le cas de matériaux présentant une porosité (membranes, hydroxyapatite (HA) macroporeux), une rugosité (revêtement d’HA sur le titane) ou des fonctions réactives en surface (cellulose) 210, 361, 362. Dans ce travail, c’est le ratio 10/3/10 qui a été choisi car le système que nous développons consiste à apporter des fonctions amines réactives en surface du stent par l’intermédiaire d’un revêtement organique à base de polydopamine.

Figure 63 – Mécanisme de formation du polymère de cyclodextrine (PCD) à partir du mélange

CTR/NaH2PO2/βCD avec un ratio 10/3/10

Pour que la réaction ait lieu, les acides polycarboxyliques doivent comporter au moins trois fonctions acides carboxyliques car la formation d’un anhydride nécessite deux de ces fonctions. Plusieurs acides polycarboxyliques peuvent être utilisés, par exemple l’acide citrique (CTR, trois fonctions acides), l’acide 1,2,3,4-butane tétracarboxylique (BTCA, quatre fonctions acides), l’acide polyacrylique (PAA), etc. La nature de l’acide polycarboxylique peut aussi avoir une influence selon le type du support utilisé. En effet, les travaux menés par Leprêtre et al. montrent que l’hydroxyapatite est très sensible à l’acide citrique pouvant aller jusqu’à la solubilisation de celui-ci 363

. Dans notre étude, le support métallique n’est pas sensible à l’acide citrique, nous l’avons sélectionné car il a déjà été utilisé pour la fonctionnalisation de prothèses vasculaires en polyester tissé par un procédé analogue. Les études in vivo avaient montrées l’innocuité de ce revêtement utilisant la HPβCD et l’acide citrique 364. De plus, les études de Ducouroy et al. montrent que le rendement de la polycondensation avec le CTR est le plus intéressant 365. Ainsi, cette réaction de polycondensation, faisant intervenir les CDs, a permis le développement d’une plateforme de fonctionnalisation de dispositifs médicaux. Ce revêtement confère alors à ces derniers la propriété d’adsorber et de libérer de manière prolongée des molécules thérapeutiques, grâce aux cavités des CDs (interactions hydrophobes) d’une part, aux groupements carboxyliques du réseau (liaisons ioniques) et aux cavités du réseau tridimensionnel (liaisons hydrogènes) d’autre part.

Cette plateforme a été utilisée avec succès sur de nombreux dispositifs médicaux implantables :

- Les prothèses vasculaires en polyéthylène téréphtalate (PET) fonctionnalisées avec le polymère de HPβcyclodextrines (PHPβCD) pour la prévention primaire et secondaire des infections prothétiques. Trois antibiotiques d’intérêts dans cette problématique ont été testés seuls ou en association : vancomycine, rifampicine, et ciprofloxacine. Les résultats ont montrés une adsorption améliorée des principes actifs sur les prothèses fonctionnalisées, associée une libération prolongée et une activité antibactérienne in vitro et in vivo pendant 7 jours 214, 364, 366-370. La prothèse vasculaire en PET "Polymaille Cyclograft®" des Laboratoires

Thèse Jonathan Sobocinski – année universitaire 2013

- Les membranes en polyfluorure de vinylidène (PVDF), utilisées comme dispositif pour la régénération tissulaire guidée en parodontologie ont été fonctionnalisées avec le polymère de βcyclodextrine (PβCD) pour la libération contrôlée d’un antiseptique (chlorhexidine) pour limiter l’infection de la membrane pendant la phase de régénération tissulaire 361, 371.

- La cellulose oxydée fonctionnalisée par le polymère de βCD (PβCD) pour la libération prolongée d’un agent antiseptique, le digluconate de chlorhexidine pour le traitement des parodontites sévères 362.

- Les plaques de renfort de la paroi abdominale en PP (polypropylène) ou PET (polyéthylène téréphalate) ont été fonctionnalisées avec le polymère de HPβCD (PHPβCD) et chargées de ciprofloxacine pour la prévention primaire et/ou secondaire de l’infection en chirurgie viscérale 372. Dans cette même application, mais à visée analgésique, des anesthésiques locaux de type ropivacaïne ont pu être chargés sur les implants fonctionnalisés par le polymère de cyclodextrine pour limiter les douleurs post-opératoires à risque de chronicisation.

- Les biocéramiques phosphocalciques ou les implants métalliques revêtus de ces mêmes biocéramiques ont été fonctionnalisés par le polymère de cyclodextrine pour limiter respectivement les risques de récidives de cancer avec l’adsorption de cis-platine 373

et les infections post-opératoires avec l’adsorption de gentamicine 210.

4.2.1.3. Généralités sur les alliages métalliques utilisés