Curieusement, malgré cette attention nouvelle sur la réactivation, les projecteurs
largement centrés sur les étapes de consolidation et de reconsolidation, avec peu d’intérêts pour la phase de réactivation qui constitue pourtant une étape clef au cours de laquelle le souvenir passe d’un état inactif à un état actif. Seules q
d’éclairer cette phase encore très mal explorée.
III.1.2) Dynamique de la réactivation mnésique
La réactivation de la trace mnésique
obtenue expérimentalement en exposant le sujet à des indices qui sont spécifiques de ce souvenir, que l’on appelle également indices de récupération ou indices de rappel.
La nature des indices est basée sur ceux présents lors de l’
Généralement on distingue des indices contextuels (la pièce expérimentale, une partie de
Stable
Figure 12
caractéristiques respectives. La phase permettant le passage de l’état inactif à l’état actif s’appelle la réactivation, la phase qui permet le passage de l’état actif à l’état inactif s’appelle la consolidation/recons
2009.
consolidation, reconsolidation, et sur leurs bases moléculaires et cellulaires a spectaculairement augmenté (voir
Sara and Hars, 2006)
Curieusement, malgré cette attention nouvelle sur la réactivation, les projecteurs
largement centrés sur les étapes de consolidation et de reconsolidation, avec peu d’intérêts pour la phase de réactivation qui constitue pourtant une étape clef au cours de laquelle le souvenir passe d’un état inactif à un état actif. Seules q
d’éclairer cette phase encore très mal explorée.
III.1.2) Dynamique de la réactivation mnésique III.1.2.1) Nature des indices
La réactivation de la trace mnésique
obtenue expérimentalement en exposant le sujet à des indices qui sont spécifiques de ce souvenir, que l’on appelle également indices de récupération ou indices de rappel.
La nature des indices est basée sur ceux présents lors de l’
Généralement on distingue des indices contextuels (la pièce expérimentale, une partie de
Stable
12 : schématisation des deux états possibles des souvenirs
caractéristiques respectives. La phase permettant le passage de l’état inactif à l’état actif s’appelle la réactivation, la phase qui permet le passage de l’état actif à l’état inactif s’appelle la consolidation/recons
consolidation, reconsolidation, et sur leurs bases moléculaires et cellulaires a spectaculairement augmenté (voir
Sara and Hars, 2006) (Figure 12)
Curieusement, malgré cette attention nouvelle sur la réactivation, les projecteurs
largement centrés sur les étapes de consolidation et de reconsolidation, avec peu d’intérêts pour la phase de réactivation qui constitue pourtant une étape clef au cours de laquelle le souvenir passe d’un état inactif à un état actif. Seules q
d’éclairer cette phase encore très mal explorée.
III.1.2) Dynamique de la réactivation mnésique III.1.2.1) Nature des indices
La réactivation de la trace mnésique
obtenue expérimentalement en exposant le sujet à des indices qui sont spécifiques de ce souvenir, que l’on appelle également indices de récupération ou indices de rappel.
La nature des indices est basée sur ceux présents lors de l’
Généralement on distingue des indices contextuels (la pièce expérimentale, une partie de
consolidation
Synthèse prot
: schématisation des deux états possibles des souvenirs
caractéristiques respectives. La phase permettant le passage de l’état inactif à l’état actif s’appelle la réactivation, la phase qui permet le passage de l’état actif à l’état inactif s’appelle la consolidation/reconsolidation et elle met en jeu des synthèses protéiques.
consolidation, reconsolidation, et sur leurs bases moléculaires et cellulaires a spectaculairement augmenté (voir Alberini, 2011; Nader and Hardt, 2009; Riccio
12).
Curieusement, malgré cette attention nouvelle sur la réactivation, les projecteurs
largement centrés sur les étapes de consolidation et de reconsolidation, avec peu d’intérêts pour la phase de réactivation qui constitue pourtant une étape clef au cours de laquelle le souvenir passe d’un état inactif à un état actif. Seules q
d’éclairer cette phase encore très mal explorée.
III.1.2) Dynamique de la réactivation mnésique III.1.2.1) Nature des indices
La réactivation de la trace mnésique, permettant de replacer un souvenir
obtenue expérimentalement en exposant le sujet à des indices qui sont spécifiques de ce souvenir, que l’on appelle également indices de récupération ou indices de rappel.
La nature des indices est basée sur ceux présents lors de l’
Généralement on distingue des indices contextuels (la pièce expérimentale, une partie de
consolidation
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: schématisation des deux états possibles des souvenirs
caractéristiques respectives. La phase permettant le passage de l’état inactif à l’état actif s’appelle la réactivation, la phase qui permet le passage de l’état actif à l’état inactif s’appelle la
ation et elle met en jeu des synthèses protéiques.
consolidation, reconsolidation, et sur leurs bases moléculaires et cellulaires a Alberini, 2011; Nader and Hardt, 2009; Riccio
Curieusement, malgré cette attention nouvelle sur la réactivation, les projecteurs
largement centrés sur les étapes de consolidation et de reconsolidation, avec peu d’intérêts pour la phase de réactivation qui constitue pourtant une étape clef au cours de laquelle le souvenir passe d’un état inactif à un état actif. Seules q
d’éclairer cette phase encore très mal explorée.
III.1.2) Dynamique de la réactivation mnésique
permettant de replacer un souvenir
obtenue expérimentalement en exposant le sujet à des indices qui sont spécifiques de ce souvenir, que l’on appelle également indices de récupération ou indices de rappel.
La nature des indices est basée sur ceux présents lors de l’
Généralement on distingue des indices contextuels (la pièce expérimentale, une partie de
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: schématisation des deux états possibles des souvenirs
caractéristiques respectives. La phase permettant le passage de l’état inactif à l’état actif s’appelle la réactivation, la phase qui permet le passage de l’état actif à l’état inactif s’appelle la
ation et elle met en jeu des synthèses protéiques.
consolidation, reconsolidation, et sur leurs bases moléculaires et cellulaires a Alberini, 2011; Nader and Hardt, 2009; Riccio
Curieusement, malgré cette attention nouvelle sur la réactivation, les projecteurs
largement centrés sur les étapes de consolidation et de reconsolidation, avec peu d’intérêts pour la phase de réactivation qui constitue pourtant une étape clef au cours de laquelle le souvenir passe d’un état inactif à un état actif. Seules quelques études nous permettent
III.1.2) Dynamique de la réactivation mnésique
permettant de replacer un souvenir
obtenue expérimentalement en exposant le sujet à des indices qui sont spécifiques de ce souvenir, que l’on appelle également indices de récupération ou indices de rappel.
La nature des indices est basée sur ceux présents lors de l’
Généralement on distingue des indices contextuels (la pièce expérimentale, une partie de
Labile
Fragile
Unstable
: schématisation des deux états possibles des souvenirs (active/inactive) ainsi que leurs caractéristiques respectives. La phase permettant le passage de l’état inactif à l’état actif s’appelle la réactivation, la phase qui permet le passage de l’état actif à l’état inactif s’appelle la
ation et elle met en jeu des synthèses protéiques.
consolidation, reconsolidation, et sur leurs bases moléculaires et cellulaires a Alberini, 2011; Nader and Hardt, 2009; Riccio
Curieusement, malgré cette attention nouvelle sur la réactivation, les projecteurs
largement centrés sur les étapes de consolidation et de reconsolidation, avec peu d’intérêts pour la phase de réactivation qui constitue pourtant une étape clef au cours de laquelle le uelques études nous permettent
permettant de replacer un souvenir dans un état actif, est obtenue expérimentalement en exposant le sujet à des indices qui sont spécifiques de ce souvenir, que l’on appelle également indices de récupération ou indices de rappel.
La nature des indices est basée sur ceux présents lors de l’élaboration du souvenir. Généralement on distingue des indices contextuels (la pièce expérimentale, une partie de
Fragile
Unstable
(active/inactive) ainsi que leurs caractéristiques respectives. La phase permettant le passage de l’état inactif à l’état actif s’appelle la réactivation, la phase qui permet le passage de l’état actif à l’état inactif s’appelle la ation et elle met en jeu des synthèses protéiques. D’après Nader et Hardt,
consolidation, reconsolidation, et sur leurs bases moléculaires et cellulaires a Alberini, 2011; Nader and Hardt, 2009; Riccio et al
Curieusement, malgré cette attention nouvelle sur la réactivation, les projecteurs sont restés largement centrés sur les étapes de consolidation et de reconsolidation, avec peu d’intérêts pour la phase de réactivation qui constitue pourtant une étape clef au cours de laquelle le uelques études nous permettent
dans un état actif, est obtenue expérimentalement en exposant le sujet à des indices qui sont spécifiques de ce souvenir, que l’on appelle également indices de récupération ou indices de rappel.
élaboration du souvenir. Généralement on distingue des indices contextuels (la pièce expérimentale, une partie de
(active/inactive) ainsi que leurs caractéristiques respectives. La phase permettant le passage de l’état inactif à l’état actif s’appelle la réactivation, la phase qui permet le passage de l’état actif à l’état inactif s’appelle la D’après Nader et Hardt,
103 consolidation, reconsolidation, et sur leurs bases moléculaires et cellulaires a et al, 2003;
sont restés largement centrés sur les étapes de consolidation et de reconsolidation, avec peu d’intérêts pour la phase de réactivation qui constitue pourtant une étape clef au cours de laquelle le uelques études nous permettent
dans un état actif, est obtenue expérimentalement en exposant le sujet à des indices qui sont spécifiques de ce
élaboration du souvenir. Généralement on distingue des indices contextuels (la pièce expérimentale, une partie de
(active/inactive) ainsi que leurs caractéristiques respectives. La phase permettant le passage de l’état inactif à l’état actif s’appelle la réactivation, la phase qui permet le passage de l’état actif à l’état inactif s’appelle la D’après Nader et Hardt,
104 l’appareillage, odeurs…), des indices liés au souvenir cible, comme le stimulus discriminatif ou conditionnel ou inconditionnel (le renforcement), des indices qui replacent le sujet dans le même état interne que celui présent lors de l’apprentissage (peur, faim, drogue..). Les données obtenues dans l’équipe suggèrent que la nature des indices les plus efficaces pour réactiver la trace dépend de la durée de l’intervalle de rétention. Peu après l’apprentissage, les indices les plus efficaces sont spécifiques : le stimulus conditionnel ou le stimulus inconditionnel, alors que longtemps après l’apprentissage il semble que ce soit les indices plus globaux, comme les indices contextuels, qui soient les plus efficaces (Gisquet-Verrier et al, 1989). Cette modulation de l’efficacité des indices semble identique que la tâche soit aversive ou appétitive.
III.1.2.2) Effet de l’exposition aux indices de rappel
Dans certaines études, l’exposition à un indice, notamment l’exposition à un son préalablement associé à un choc électrique, entraîne des réactions de peur, comme le freezing, qui montrent que l’animal a réactivé l’association son-choc électrique, suggérant au moins une réactivation partielle du souvenir initial (Nader et al, 2000). Cependant des facilitations de performance de rétention peuvent également être obtenues sans modification visible du comportement de l’animal pendant l’exposition aux indices de rappel. Dans ce cas, la réactivation est inférée à partir des effets obtenus sur la performance de rétention et on parle alors de réactivation implicite (Deweer and Sara, 1985). A la fin des années 60, ce manque d’arguments directs démontrant la réactivation a permis de d’écarter cette interprétation qui allait à l’encontre de l’hypothèse de la consolidation et de proposer que l’exposition aux indices permettait de renforcer l’apprentissage initial ou d’augmenter la motivation (voir plus récemment Nader and Hardt, 2009).
L’exposition à des indices de rappel permet, dans certaines circonstances, d’augmenter la performance de rétention. Ces effets ont été mis en évidence à la suite de perturbations de la performance, soit induites par des traitements particuliers, notamment des agents dits amnésiants (électrochocs, hypoxie, anesthésie, hypothermie… ; voir Gisquet-Verrier, 2009), soit après des perturbations spontanées de performance, comme l’oubli à long terme (Miller et al, 1986; Sara, 2000). Certaines études ont également montré des facilitations de performance sans qu’il n’y ait de perturbation de performance (Gisquet-Verrier, 2009). Ces effets facilitateurs sont généralement obtenus lorsque l’apprentissage n’est que partiellement acquis. L’effet facilitateur des indices de rappel sur les performances de rétention a été mis en
105 évidence chez de très nombreuses espèces : rongeurs, oiseaux, poissons…., et après des apprentissages variés, non seulement aversifs, mais aussi appétitifs (Hars, 1980).
L’exposition à des indices de rappel s’accompagne d’un certain nombre de modifications centrales. Le placement d’un animal dans une boîte dans laquelle il a préalablement reçu un choc électrique s’accompagne souvent de réponses similaires à celles recueillies lors de la présentation du choc lui-même, comme l’expression de c-fos dans le locus coeruleus (Beck and Fibiger, 1995), des augmentations d’activité dans les cellules du locus (Sara and Segal, 1991), des augmentations d’un métabolite de la noradrénaline (le MHPG) ou de noradrénaline dans le cortex préfrontal (Feenstra, 2000; Goldstein et al, 1996). Quelques études rapportent des augmentations de l’activité noradrénergique similaires après exposition à des stimuli associés à des renforcements positifs dans le locus coeruleus (Sara and Segal, 1991), dans les bulbes olfactifs (Brennan et al, 1998) et dans le cortex préfrontal (Feenstra, 2000).
La plupart des études sur la reconsolidation ont adopté des apprentissages de type son-choc, montrant des augmentations de freezing lors de la présentation ultérieure du son, permettant d’objectiver la réactivation du souvenir initial, et ont utilisé des inhibiteurs de synthèse protéique administrés le plus souvent en intracérébral. Ainsi depuis les années 2000, il est admis que l’exposition à des indices de rappel puisse induire une réactivation, mais il est toujours préférable de pouvoir enregistrer une modification du comportement, pendant cette réactivation, ce qui restreint les conditions expérimentales utilisables.
III.1.2.3) Bases neurobiologiques de la réactivation mnésique
Très peu d’études se sont, jusqu’à présent, intéressées aux circuits sous tendant la réactivation mnésique à partir de la présentation d’indice de rappel.
Depuis le développement de l’imagerie cérébrale, on a cependant quelques données obtenues chez l’homme. L’exposition à des indices visuels évoquant la peur induit une activation d’un réseau subcortical (colliculus superieur et noyau pulvinar du thalamus) conduisant à l’activation de l’amygdale et entrainant un réseau cortical incluant le cortex cingulaire antérieur, et l’insula (Ohman, 2005). L’exposition à des stimuli plaisants, comme des stimuli sexuels, entraîne également une activation de l’amygdale associée au cortex préfrontal médian, le cortex cingulaire, parietal et insulaire (Bühler et al, 2008; Redouté et al, 2005). Aucune activation de l’hippocampe n’est rapportée dans ces études ce qui corrobore les données obtenues chez des sujets amnésiques avec atteintes hippocampiques montrant des améliorations de performance après présentation d’indices de rappel (Warrington and
106 Weiskrantz, 1968). Ces études suggèrent que la réactivation repose sur un circuit impliquant amygdale, cortex préfrontal et insulaire (Figure 13).
Les études réalisées au sein de l’équipe sur des rats entraînés dans une épreuve de discrimination lumineuse en situation aversive, révèlent que des lésions de l’hippocampe n’affectent pas la réactivation mnésique (Gisquet-Verrier and Schenk, 1994). Les effets facilitateurs des indices de rappel sont bloqués après des lésions du cortex préfrontal médian, du striatum dorso-lateral, des stimulations de l’amygdale (Baker et al, 1981) ainsi que par l’inhibition de la libération des hormones de stress (Botreau et al, 2004; Gisquet-Verrier, 2009; Gisquet-Verrier et al, 2004). Grâce à une étude en imagerie ex-vivo, par autoradiographie, il a été montré que l’exposition à un indice de rappel induit des activations
Figure 13 : Schéma hypothétique de la réactivation mnésique induite par la présentation d’un indice de rappel. L’indice de rappel visuel va activer le noyau latéral de l’amygdale après un relai thalamique. Par des connexions CRF dépendantes issues du noyau central de l’amygdale, plusieurs systèmes de neuromodulation sont activés. Le cortex préfrontal médian reçoit un afflux de neuromédiateurs qui va induire un éveil attentionnel qui va permettre la réactivation du souvenir. Grâce aux interactions entre préfrontal et striatum, le rappel de la réponse comportementale est facilité. D’après Gisquet-Verrier, 2009
107 d’un nombre restreint de structures cérébrales dont plusieurs noyaux de l’amygdale (le central le latéral et le basal), deux noyaux de l’hypothalamus (l’antérieur et le suprachiasmatique), le noyau accumbens, le septum médian et le cortex insulaire (Boujabit et al, 2003). Ces données confirment quelques données d’imagerie ex vivo montrant des augmentations de métabolisme dans l’amygdale et dans l’hypothalamus, mais pas dans l’hippocampe (voir Feenstra, 2000). Les données de la littérature, ainsi que l’ensemble des données de l’équipe, ont permis de proposer que la réactivation mnésique s’accompagne de l’activation d’un circuit impliquant l’amygdale, le cortex préfrontal, le striatum et l’axe hypothalamo-hypophysaire, ainsi que la libération de neuromédiateur comme la noradrénaline.
Les données obtenues avec une épreuve de discrimination lumineuse en situation d’évitement ont été partiellement répliquées en utilisant une version appétitive de la tâche, dans laquelle le rat est entraîné à rejoindre le compartiment lumineux afin d’obtenir une boulette de nourriture. Dans ces conditions, il a été montré que l’exposition aux indices de rappel peut faciliter la performance de rétention dans les mêmes conditions que celles décrites dans la version aversive (Gisquet-Verrier, 2009). Nous avons également montré que des traitements capables de perturber la réactivation mnésique dans la tâche aversive, avaient les mêmes effets dans la version appétitive de cette même tâche. C’est notamment le cas de l’antagoniste du récepteur CRF R1, le CP 154,526, qui empêche la synthèse d’ACTH. Délivré avant l’exposition à un indice de rappel efficace sur le comportement, cet antagoniste bloque les effets facilitateurs de l’exposition au stimulus discriminatif dans la version aversive et dans la version appétitive de notre discrimination lumineuse (Gisquet-Verrier, 2009). Ces données montrent l’implication de l’axe hypothalamo-hypophysaire dans les processus de réactivation mnésique et suggèrent que ces processus sont comparables, que la tâche soit aversive ou appétitive.
Les quelques données obtenues chez l’homme et chez l’animal suggèrent que la réactivation mnésique est un processus implicite, automatique largement basé sur la valence émotionnelle des indices de rappel, qui met en jeu un circuit amygdalo-préfronto-striatal, sans participation de l’hippocampe et impliquant largement des neuromodulateurs.
III.1.2.4) Bases cellulaires et moléculaires de la réactivation mnésique
Les auteurs travaillant sur la consolidation et la reconsolidation ne portent généralement pas d’intérêt spécifique pour cette phase de réactivation si ce n’est pour dire qu’une fois réactivée, la trace se trouve dans un état de fragilité, de vulnérabilité. Réactivé, le souvenir redevient sensible à des agents perturbateurs comme les agents dits amnésiants et notamment aux
108 inhibiteurs de synthèse protéique, tout comme ils le sont pendant la phase de consolidation (Nader and Hardt, 2009). Après la réactivation, la synthèse de nouvelles protéines semble donc nécessaire à la re-stabilisation du souvenir. Assez récemment, certains auteurs ont proposé que la réactivation pourrait être sous tendue par un processus inverse de celui de la consolidation. Alors que la consolidation implique une synthèse de protéine, la réactivation serait sous-tendue par une dégradation de protéines (Artinian et al, 2008; Lee et al, 2008). Ces auteurs suggèrent que c’est la dégradation de protéine, par le système proteasome-ubiquitine, qui rendrait le souvenir instable, permettant l’incorporation de nouvelles informations. C’est la raison pour laquelle, une synthèse de protéine serait à nouveau nécessaire après cette phase pour re-stabiliser le souvenir modifié. L’inhibition de cette dégradation dans l’hippocampe après réactivation d’une mémoire de peur contextuelle empêche la trace de devenir fragile, la rendant insensible aux inhibiteurs de synthèse protéique. D’après ces auteurs, la dégradation de protéine induit par le système proteasome-ubiquitine constituerait un mécanisme de plasticité qui serait indispensable pour la mémoire et notamment pour l’intégration de nouvelles informations, la réactualisation des souvenirs et sa réorganisation (Kaang and Choi, 2011; Lee, 2010; Reis et al, 2013). Ces premières données n’ont cependant suscité qu’un courant de recherche restreint.
III.1.3). Rôles de la réactivation mnésique
Comme nous l’avons souligné, la réactivation mnésique permet la transformation d’un souvenir d’un état inactif à un état actif. La réactivation constitue donc la première étape du rappel mnésique, avec lequel elle ne doit pas être confondue, puisque la réactivation peut se faire sans qu’il y ait restitution de l’information. Il semble clairement établi que la réactivation