complément (complement dependent cytotoxicity [CDC]), L'action par recrutement de la fraction du complément C1q. En effet la voie dite « classique » du complément est activée par le complexe antigène-anticorps. La fixation de C1q sur Fc va déclencher une cascade d'activations de protéines, dont le résultat est la formation de C3-convertase puis de C5- convertase. La C5-convertase va permettre la transformation de C5 en différentes fractions dont C5b-9, à l'origine de la lyse de la membrane cellulaire. [49]
Cellules effectrices porteuses du récepteur Fc_RIIIA/CD16, telles que les cellulesnatural killer (NK) et les macrophages, qui vont entraîner une lyse dépendante des anticorps ADCC. En effet, certaines cellules effectrices, comme les cellules Natural Killer (cellules NK) ou les macrophages, expriment la protéine de surface CD16, qui est un récepteur à Fc (Fc_R). La fixation de l'anticorps à la cellule effectrice par l'intermédiaire du récepteur Fc_R (ou CD16) va être à l'origine de la libération de cytokines cytotoxiques par la cellule effectrice. [49]
Il existe un polymorphisme génétique se traduisant par une variation de l’affinité du récepteur Fc_RIIIA pour la portion Fc des anticorps. Il a été montré que ce polymorphisme est responsable d’une partie de la variabilité de réponse clinique aux anticorps cytolytiques tels que le rituximab (MabThera®, anti- CD20), le trastuzumab (Herceptin®, anti-HER2) et le cetuximab (Erbitux®, anti-EGFR).
La portion Fc des AcMo peut par ailleurs être modifiée pour supprimer leur affinité pour les récepteurs Fc_R et donc leur capacité d’ADCC et de CDC ou, au contraire, pour augmenter leur affinité et donc leurs effets cytolytiques.
Ces modifications portent sur la séquence d’acides aminés ou sur la glycosylation de la portion Fc. Lorsque des AcMo cytolytiques sont comparés, notamment dans des modèles cellulaires, il est donc important de ne pas considérer seulement leur affinité pour l’antigène- cible mais aussi de prendre en compte les caractéristiques de leur portion Fc. Certains tests d’activité in vitro permettent d’évaluer la qualité de la portion Fc d’un AcMo quel que soit son antigène-cible. La portion Fc des AcMo influence également leur pharmacocinétique. [48]
c. La Pharmacocinétique :
Hormis l’administration intra veineuse des ACM, Après administration sous-cutanée ou intramusculaire, l’absorption des AcMo est très lente, avec un temps de pic autour d’une semaine. Les mécanismes d’élimination des AcMo sont très différents des médicaments «classiques».
D’une part, ils subissent un catabolisme non spécifique, les IgG étant dégradées comme les autres protéines circulantes par les cellules endothéliales vasculaires, ce phénomène n’étant pas saturable. D’autre part, les AcMo sont éliminés après fixation sur leur cible, par internalisation lorsque la cible est un récepteur membranaire ou par formation de complexes immuns lorsque la cible est circulante. La quantité de cible étant, par définition, limitée, ce mode d’élimination des AcMo est saturable. Le troisième mécanisme intervenant dans l’élimination des AcMo est leur protection contre la dégradation grâce à un récepteur particulier, le récepteur Fc néonatal ou FcRn. Cette protection explique leur longue demi-vie d’environ 3 semaines. Lorsque les protéines circulantes sont captées de façon passive par les cellules endothéliales vasculaires, les endosomes s’acidifient progressivement et les protéines sont dégradées dans des lysosomes. Le FcRn, présent dans les vésicules d’endocytose, fixe les anticorps au niveau de leur portion Fc et les détourne de cette voie de dégradation pour les rediriger vers la membrane apicale de la cellule.
Aux concentrations thérapeutiques des AcMo, ce phénomène n’est pas saturable. En terme de modélisation pharmacocinétique, l’élimination des AcMo est donc habituellement non linéaire et doit être décrite à la fois par des phénomènes non saturables et par des phénomènes saturables. Le FcRn, qui est présent dans de nombreux tissus, est également responsable de la transcytose des anticorps et donc de leur distribution tissulaire.
Les anticorps ne sont donc pas confinés dans la circulation systémique. Le FcRn est responsable notamment du passage transplacentaire des anticorps maternels (anticorps naturels ou AcMo) en fin de grossesse, de l’expulsion des anticorps du système nerveux central.
Certaines sources de variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique des AcMo sont différentes de celles des médicaments « classiques ». Puisque la fixation sur l’antigène-cible entraîne l’élimination de l’anticorps, la « masse antigénique » va influencer la pharmacocinétique. En effet, la quantité d’antigène-cible est variable selon les patients, que ce soit dans les maladies tumorales ou dans les maladies inflammatoires. L’activité de la maladie va donc influencer la clairance des AcMo. Cette relation à double sens doit idéalement être décrite par un modèle de type « élimination liée à la cible » (target-mediated drug disposition ou TMDD), qui permet de décrire de façon conjointe la pharmacocinétique et la relation PKPD. [48]
2.3. Les différentes cibles des biomédicaments dans les cancers : le cas des anticorps monoclonaux Pour les Acm la plupart des cibles, qui ont une AMM ou qui sont dans une phase avancée de développement clinique sont des Ag membranaires.
L’effet de l’Acm peut être dû à des mécanismes effecteurs aboutissant à la mort de la cellule cible et/ou à l’induction de mécanismes moléculaires intracellulaires après interaction de l’Ac avec la molécule cible (apoptose par exemple)
L’expression et/ou le comportement de la cible membranaire, en termes de densité, de trafic et/ou de signalisation après interaction avec l’Acm, sont des facteurs déterminants de l’efficacité de ce dernier. Un mécanisme additionnel qui permet à la cellule cible d’échapper à la cytotoxicité dépendante du complément est l’expression à la surface de cette cellule de molécules inhibitrices de l’action du complément [membrane cofactor protein (MCP)/CD46,
a. Les caractéristiques des cibles impliquées dans une approche utilisant des anticorps monoclonaux en cancérologie :