Chapitre 4. Réarrangement de dérivés furanes
4.9. Formation des cycles pyrroles par la méthodologie développée
Dans l'article publié par Walsh, des cycles pyrroles protégés par un groupement tosyle sons obtenus (Schéma 110).99 Il explique que la déprotection des groupes tosyles est difficile, mais qu'il est un excellent groupe protecteur pour les pyrroles car il ne modifie que faiblement la haute réactivité des pyrroles et qu'il est facilement enlevé sous conditions basiques. Sa stratégie passe par la formation de la sulfonimine 195 qui, après réaction avec le réactif de Grignard, fournit l'amine protégée par le tosylate. Puis en appliquant sa stratégie de réarrangement oxydatif initié par le NBS suivit du réarrangement acide il obtient le cycle pyrrole désiré dans des rendements allant de 54 à 73 %, dépendant du substituant R.
Il s'agit de tester notre méthodologie, basée sur l'oxygène singulet, à ce type de substrats et dans un deuxième temps, de l'étendre à des amines portant d'autres groupes que le groupement tosylate et finalement à des amines primaires.
Schéma 110
4.9.1. Synthèse des substrats test
La synthèse de ces amines, soumises ultérieurement au réarrangement initié par l'oxygène singulet, est maintenant présentée. Les réactions organiques utilisées ont été plus variées que celle aboutissant aux alcools étudiés dans les sections précédentes (attaque d'un nucléophile sur l'aldéhyde correspondant). Entrée Acide η(173) / % a η(194) / % a 1 TsOH 53 6 2 TsCl 18 45 160 TsNH2 O NTs RMgBr O NHTs R 1. NBS 2. H+ N R O Ts 195
Le premier intermédiaire synthétisé dans cette séquence est la tosylimine 195. Cette méthode s'appuie sur les travaux de Kim.107 Il s'agit de placer l'aldéhyde 160 à reflux dans le DCM avec 1.1 éq. de N-tosylamine et 1.1 éq. d'anhydride trifluoracétique (Schéma 111). Après quelques heures, bien que l'aldéhyde 160 et le N-tosylamine soient encore présents dans le mélange réactionnel, la réaction n'évolue plus, l'addition de TFAA est sans effet. Après isolement et purification par CF, la tosylimine 195 est obtenue avec un modeste rendement de 29 %.
O O TsNH2, TFAA, DCM, 40 °C 29 % O NTs 160 195 Schéma 111
L'attaque d'un Grignard sur la N-tosylimine 195 fournit quasi-quantitativement la tosylamine 196 (Schéma 112). O NTs PhMgBr, THF, 0 °C 99 % O NHTs 195 196 Schéma 112
Il faut encore signaler que la formation de la tosylimine 195 peut s'effectuer avec des conversions plus élevées. En effet, lors d'un essai ultérieur, la réaction formant la tosylimine (Schéma 113) a offert un rendement plus élevé, il semble que le reflux doit être démarré le plus tôt possible. Dans l'essai ultérieur décrit, la tosylimine 195 a été isolée et utilisée sans purification pour la réaction avec le phényle Grignard en excès. Le rendement isolé pour ces deux étapes est de 74 % (Schéma 113). O O 2. PhMgBr, THF, 0 °C 74 % 1. TsNH2, TFAA, DCM, 40 °C O NHTs 160 196 Schéma 113
Afin de tester le réarrangement initié par l'oxygène singulet avec un substrat différent d'une amine secondaire portant un groupe protecteur tosylate, la synthèse d'une amine secondaire non protégée a été entreprise. C'est l'amine 197 qui a été synthétisée par animation réductrice en partant du 3-furaldéhyde 160 (Schéma 114). Après condensation entre l'aldéhyde et l'aniline, l'imine (une Base de Schiff ici) est réduite in situ par adjonction de NaBH4. Cette méthodologie permet
d'obtenir l'amine désirée avec un excellent rendement de 94 %.
O O 2. NaBH4 94 % 1. Ph-NH2, EtOH, Reflux O NH 160 197 Schéma 114
Le substrat désiré suivant correspond à l'amine primaire 198 (Schéma 115). Suivant les procédures des essais précédents, il a été testé la possibilité d'isoler l'imine entre la 3-furaldéhyde et l'ammoniaque, suivit de l'attaque par le bromure de phénylmagnésium devant aboutir au produit 198. Cet essai a été sans succès.
O O 2. PhMgBr, THF 1. NH3, EtOH O NH2 160 198 Schéma 115
La stratégie suivante fut la déprotection du groupement tosyle du substrat 196 aboutissant à l'amine 198. De nombreuses méthodes de déprotection de tosylamine sont proposées dans l'ouvrage de Greene.108 Un certain nombre ont été testées sans succès, parmi celles-ci on peut citer: Traitement acide avec HBr 48 % en présence de phénol,109 sous irradiation (254 nm) dans un mélange Et2O/MeOH, 110 en utilisant l'hydrure de sodium bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium
(Red-Al).111
108 Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. dans "Protective Groups in Organic Synthesis" 1999, 3rd Edn., John Wiley, New
York.
109 Davis, F. A.; Reddy, G. V.; Liang, C.-H., Tetrahedron Lett. 1997, 38(29), 5139-5142. 110 Yuan, W.; Fearon, K.; Gelb, M. H., J. Org. Chem. 1989, 54(4), 906-910.
C'est la méthode décrite par Alonso112 et al. qui a été la première méthode valable. Il s'agit d'un clivage réductif en présence de lithium métallique et de naphtalène (Schéma 116). Cette méthodologie a permis la déprotection avec un rendement de 54 %.
O NHTs Li, Naphththalene, THF 54 % O NH2 196 198 Schéma 116
4.9.2. Réarrangement oxydatif des substrats test azotés
Les substrats test en main, il s'agit maintenant de les soumettre à la méthode de réarrangement oxydatif précédemment développée (Schéma 117).
O NH R1 R2 2. Me2S, TsOH, -40 °C to r.t. 2 h 1. MeCN, -40 °C, MB, hν, O2 N R 1 O R2 Schéma 117
L'amine secondaire protégée par un groupe tosyle 196 donne, avec un excellent rendement de 92 % l'aldéhyde désiré 199. (Tableau 8, entrée 1) Ce résultat va au delà de nos attentes, car ce rendement est notablement plus élevé de celui obtenu par Walsh99 (70 %) pour le même substrat.
Tableau 8
1.15 mmol de substrat dans 10 mL de MeCN et 5.6 mg de MB
a Rendements isolés
b Substrat 197 récupéré : 38 % c Substrat 197 récupéré : 18 %
112 Alonso, E.; Ramón, D. J.; Yus, M., Tetrahedron 1997, 53(42), 14355-14368.
Entrée Substrat Produit R1 R2 Durée hν / h η / % a
1 196 199 Ph Ts 1 92
2 197 200 H Ph 2 44b
3 197 200 H Ph 6 64c
La réaction est plus lente et moins efficace lorsque l'amine est secondaire et conjuguée à un noyau aromatique (Tableau 8, entrée 2 et 3). Le rendement peut être augmenté en augmentant la durée d'irradiation classique (1-2 h) à 6h. La plus grande difficulté de réaction de l'amine 197 est imputée à la tendance des amines (en particulier du type aniline) à former des radicaux cations en conditions photochimiques. Finalement, lorsqu'une amine primaire est utilisée (entrée 4) la réaction ne donne pas dans de bons rendements le cycle pyrrole libre attendu 201 (9 %). Si c'est ce type de substrat qui est désiré, effectuer le réarrangement avec le dérivé tosylé tel que 196, (entrée 1, rendement 92 %) puis cliver le groupe tosylate du cycle pyrrole semble une meilleur alternative.
4.10. Conclusion
La réaction développée ici a été minutieusement développée et optimisée. Les paramètres suivants sont les paramètres optimums trouvés:
- MeCN comme solvant
- Entre -15 et -40 °C comme température (en pratique -40 °C est utilisé) - TsOH comme acide
- Me2S en excès comme agent réducteur
- 2 h de post-réaction à r.t. sont nécessaires
La réaction s'est montrée relativement tolérante aux groupes rattachés au furane de départ. Les meilleurs rendements ont été obtenus pour les groupes stériquements petits et électroniquements pauvres. Il a été également montré que la réaction est tolérante aux cycles indoles mais pas aux cycles pyrroles qui réagissent avant le furane avec l'oxygène singulet. Effectuer une fois de plus la séquence réactionnelle sur le 3-furaldéhyde déjà substitué en position 2 ne permet pas d'obtenir le produit désiré dans des rendements préparatifs.
Un sous-produit a été isolé, caractérisé et correspond à un dérivé de la furanone. Une explication de sa formation a été proposée à partir d'un intermédiaire commun au produit et au sous- produit. Il est également montré que la formation du sous-produit peut être augmentée par l'utilisation de chlorure de tosyle ou de mésyle. L'effet est particulièrement important si le substrat de départ porte des restes stériquement petits tels que le méthyle.
Finalement, utiliser une amine en lieu et place de l'alcool sur le substrat de départ aboutit à la formation de cycles pyrroles. Cette formation est très favorable si l'amine est secondaire et protégée par un groupement tosylate. La réaction est lente mais offre de bons rendements si l'amine est secondaire et porte un phényle. L'utilisation d'une amine primaire avec cette méthodologie est à prescrire car seuls de faibles rendements sont obtenus.