Formation de sulfonamides benzylique vers des diamines vicinales

Durant l’étude de la formation d’éthers benzyliques, nous avons été intéressés par la formation de diamines vicinales. Ainsi, l’application de la substitution unimoléculaire diastéréosélective a été envisagée à cet effet. Préalablement, plusieurs groupes ont travaillé sur la formation de ces diamines.53 _{La littérature contient de multiples exemples de réactions de}

aza-Henry énantiosélectives utilisant une grande variété de catalyseurs. Parmi ceux-ci, le groupe de Johnston a utilisé comme catalyseur un acide de Brønsted chiral en présence de différents nitroalkanes et d’un partenaire imine (Schéma 2.18 A).54 _{Ils ont rapporté une augmentation de}

la vitesse de réaction et du stéréocontrôle de la réaction grâce à une augmentation de la basicité

Schéma 2.18 : A. Sélection de réactions de aza-Henry par le groupe Johnston B. Sélection des travaux réalisés par le groupe Palomo

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de Brønsted du catalyseur bis(amidine) chiral. Similairement, le groupe de Palomo a également travaillé sur des réactions de aza-Henry asymétriques (Schéma 2.18 B).55 _{Ils ont concentré leurs}

efforts sur l’utilisation de sels d’ammoniums quaternaires en présence d’hydroxyde de césium hydraté. Ils ont pu déterminer que la réaction est sensible à la présence d’eau et que l’utilisation de solvants polaires réduit l’énantiosélectivité ainsi que le ratio diastéréomérique.

Similairement à la formation de diarylalkanes par une alkylation de Friedel-Crafts, le groupe de Bach a été intéressé par la formation d’amines benzyliques.56 _{Cette fois-ci, ils ont}

étudié une C-H benzylamination diastéréosélective (Schéma 2.19). Une courte étude a démontré la possibilité de former des amines benzyliques avec une bonne diastéréosélectivité. La réaction supporte une variété de groupements fonctionnels comme les groupements nitro, acétate et cyano. La taille du substituant (X) n’a pas eu d’effet notable sur la direction de la sélectivité car ils ont noté que les groupements avec une valeur A supérieure au groupement méthyle tout comme ceux ayant une valeur inférieure ont formé le produit syn majoritairement. Le mécanisme n’a pas été rapporté, mais ils ont établi qu’un centre stéréogénique en position bêta ne peut être racémisé.

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Une réaction de photo-Ritter a été rapportée par le groupe Song pour la formation d’amides benzyliques (Schéma 2.20).57 _{Les produits ont été obtenus avec des rendements}

moyens en quelques heures. Ils ont performé la réaction à l’aide d’une lampe au xénon en se basant sur la bande d’absorption des réactifs qui est situé dans l’ultraviolet. L’utilisation de solvant anhydre a offert de meilleurs rendements, car la présence d’eau peut mener à la formation du produit d’hydrolyse. La baisse de rendement sur l’intermédiaire carbocationique secondaire est quant à lui expliquée par une réaction secondaire d’élimination.

Schéma 2.20 : Formation d’amides benzyliques par réaction de photo-Ritter

Pour débuter notre étude sur la formation de diamines benzyliques, nous avons testé plusieurs substrats utilisés précédemment pour la synthèse d’éthers benzyliques (Schéma 2.21). Les acides AuCl3 et p-TsOH•H2O ont été choisis en fonction de leur efficacité précédente et

aucune différence de sélectivité notable n’a pu être observée au cours de l’étude. Le produit 2.63 a été formé avec un bon ratio diastéréomérique en comparaison à la faible sélectivité typique des composés allyles présentés à la section 2.2. La série de composés azido (2.59, 2.60, et 2.61) a montré des ratios supérieurs comparés aux éthers benzyliques du Schéma 2.15. En particulier, le tert-butylazidosulfonamide 2.61 a été formé avec un dr de 20:1 probablement en raison de la grande différence d’encombrement entre les deux faces d’attaque possibles. La cause exacte de cette amélioration des résultats reste inconnue, cependant il semble probable que la taille du

104 OH R1 R MeO HN R1 R MeO TsNH2 acide (10 mol%) CH2Cl2 MeO HN NO2 Ts 2.62 AuCl3 77%, dr >20:1 HN MeO N3 2.59 p-TsOH•H2O 70%, dr 5:1 Ts MeO HN NO2 Ts 2.63 AuCl3 71%, dr >20:1 HN MeO Ts 2.64 p-TsOH•H2O 80%, dr 5:1 MeO HN N3 Ts 2.61 p-TsOH•H2O 68%, dr 20:1 2.60 p-TsOH•H2O 59%, dr 4:1 MeO HN N3 Ts Ts R = NO2,N3,Ph R1_{= Alkyl, Allyl}

Schéma 2.21 : Étude de la formation de diamine vicinale par une réaction de substitution d’alcools benzyliques

nucléophile affecte la diastéréosélectivité de par son interraction avec les substituants. Les composés 2.62 et 2.63 ont eux aussi un excellent ratio diastéréomérique typique des composés nitroalkanes jusque là étudiés. Ces premiers résultats ont été encourageants pour la formation de pharmacophores diaminés. Ils montrent aussi la possibilité d’utiliser cette réaction comme une alternative aux multiples exemples de réaction d’aza-Henry rapportée dans la littérature54, 55, 58 _{en focussant sur la formation d’un lien C-N.}

La bonne diastéréosélectivité observée lors de nos premiers essais nous a convaincus de l’efficacité des sulfonamides dans la réaction. Nous avons ensuite décidé de tester quelques dérivés du toluènesulfonamide sur l’azidoalcool 2.44 en espérant pouvoir observer toute

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variation possible du ratio diastéréomérique. Les produits d'alkylation 2.65 et 2.66 ont montré une sélectivité similaire au 2.59, ce qui indique l’absence d’effet directeur des substituants sur la réaction. De plus, le tosylsulfonamide 2.59 a été obtenu avec le même rendement et ratio en présence des acides AuCl3 et p-TsOH•H2O (Schéma 2.22). Les alcools benzyliques utilisés ainsi

que les produits éthérés sont généralement des huiles tandis que les produits d’alkylation avec les divers sulfonamides ont donné des solides. Nous avons pu ainsi effectuer plusieurs analyses par rayons X afin de confirmer les diastéosélectivités que nous avions prévu selon le mécanisme proposé par Bach39_{. Nous avons assumé la stéréochimie des composés 1,2-diamines en ce basant}

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sur ses analyses rayon X. La similitude de la diastéréosélectivité des dérivés du tosylsulfonamide suggère de favoriser l’utilisation du meilleur nucléophile parmi ceux-ci pour améliorer le rendement sans affecter la sélectivité. Le groupement tert-butylsulfonamide a été considéré en raison des conditions de déprotection relativement douces utilisées pour obtenir l’amine libre.59 _{Le produit 2.67 ayant été formé avec un bon ratio diastéréomérique supérieur}

aux autres sulfonamides avançant une fois encore l’hypothèse d’une amélioration de la diastéréosélectivité due à l’encombrement stérique. Nous avons ensuite testé le tert- butylsulfonamide avec des substrats nitro afin de confirmer leur tendance à former des produits diastéréomériquement plus enrichis. Les produits 2.68 et 2.69 ont tous deux étés obtenus avec des ratios supérieurs à 20:1 bien qu’avec des rendements plus modestes.

Lors de nos travaux sur les sulfonamides, nous avons décidé d’essayer le BF3•DMF

comme acide de Lewis doux. Connaissant la capacité de coordination du BF3 lors de la synthèse

de glycosides,60 _{nous étions curieux de voir son effet sur la réaction de substitution}

unimoléculaire. Lors des cas précédents, le produit syn-2.61 a été synthétisé avec une excellente sélectivité (Schéma 2.23 A). Par contre, l’utilisation de BF3•DMF a donné un mélange de

produits racémiques avec un rendement similaire. Intrigué par ce résultat, nous avons tenté la réaction en présence de p-TsOH•H2O (10 mol%) et de DMF (1.0 eq) pour constater que nous

formions majoritairement le produit anti-2.61 avec un léger excès diastéréomérique de 3:1. Une comparaison du diastéréomère majeur avec syn-2.61 par RMN a confirmé la nouvelle sélectivité observée. Une hypothèse a été avancée pour le mécanisme afin d’expliquer ce résultat (Schéma 2.23 B). Nous pensons que l’intermédiaire carbocationique H est premièrement formé par l’acide et habituellement la réaction aurait dû procéder par une attaque du centre cationique, démontré par I, et ensuite formé le produit syn. Nous pensons que ce mécanisme est encore

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Schéma 2.23 : A. Étude de l’effet du DMF sur la sélectivité de l’alkylation B. Mécanisme proposé pour expliquer les différentes sélectivités

possible durant la transformation, mais il est maintenant en compétition avec une attaque du diméthylformamide (DMF) comme dans l’état de transition J. Celui-ci favoriserait ensuite une attaque du sulfonamide par la face moins encombrée contenant l’hydrogène pour relâcher le diméthylformamide et former le composé anti selon K. La faible sélectivité de la réaction en présence de DMF montre que la méthode n’est pas optimale pour former le produit anti de façon majoritaire.

Nous avons par la suite travaillé sur la déprotection du groupement sulfonamide et la réduction orthogonale de la fonctionnalité nitro. Notre premier essai a été de déprotéger le groupement tert-butylsulfonamide en présence d’acide triflique et d’anisole, qui a pour rôle de

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capter les carbocations, comme décrit dans la littérature.59 _{Nous avons cependant obtenu le}

produit 2.71 qui suggère une substitution du sulfonamide devenu protoné, qui est facilement déplaçable, par l’anisole présent en excès. En conséquence, la réaction a été retentée sans anisole pour obtenir 2.70 qui résulte d’une élimination du groupement sulfonamide (Schéma 2.24). Nous avons supposé qu’une fois la sulfonamide protonnée, l’élimination causée par l’acidité du

Schéma 2.24 : Déprotection des groupements sulfonamide et nitro du composé 2.68

proton géminal au groupement nitro est favorisée face à la perte du cation tert-butylique et la libération de SO2 sous forme gazeuse. Nous avons contourné ce problème à l’aide de zinc, de

chlorure de triméthylsilane et de méthanol, permettant la réduction chimiosélective du groupement nitro. La déprotection du tert-butylsulfonamide a été possible après réduction et acétylation du groupement nitro (2.72) à l’aide des conditions de déprotection usuelles pour obtenir le produit 2.73.

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La dérivation des composés diaminés nous a intéressé pour la formation de composés bicycliques semblables à 2.77 (Schéma 2.25). Nous avons donc réduit le groupement nitro comme décrit précédemment pour former l’amine 2.74 et ensuite synthétiser l’isocyanate 2.75 en présence de triphosgène. Le produit brut de celui-ci a pu être directement soumis à des conditions réactionnelles de type Friedel-Crafts utilisant du chlorure d’aluminium. Contrairement à nos attentes, l’urée cyclique 2.76 a été formée avec un bon rendement et une conservation du ratio diastéréomérique. En nous basant sur des travaux antérieurs réalisés au sein du groupe, nous avions prévu synthétiser la lactame 2.77.61 _{La formation de ces urées}

cyclique reste à explorer mais ce résultat ouvre la porte vers la formation d’hétérocycles diastéréoenrichies. Ainsi, il semble que la réactivité du tert-butylsulfonamide soit en cause pour expliquer le composé obtenu. Nous pensons que la présence d’un second groupement méthoxy en position ortho du premier ou un sulfonamide plus robuste seraient capables de favoriser la formation du bicycle.

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