2.2.3 Liaison hydrogène 23

La liaison hydrogène est une force attractive qui s’opère entre deux groupes d’atomes impliquant un atome d’hydrogène. C’est une liaison physique qui se situe entre la liaison covalente et l’interaction électrostatique. Le caractère covalent de la liaison hydrogène a été démontré à la fin des années 1990, mais la force d’interaction prédominante reste électrostatique (45).

Cette liaison ne s’effectue pas avec n’importe quel atome. Il faut un donneur et un accepteur (sous entendu de proton) :

-0,2 -0,1 0 0,1 0,2 0 1 2 3 4 5 6 7 E (kcal/mol) r (Å) ε rmin

- Le donneur est l’atome d’hydrogène lié de manière covalente à un atome électronégatif ; typiquement azote, oxygène, fluor.

- L’accepteur est un autre atome électronégatif ; uniquement azote, oxygène ou fluor. La liaison hydrogène est donc le résultat d’une interaction dipôle-dipôle, comme le montre la figure 9.

Figure 9 : la liaison hydrogène est une interaction entre deux dipôles, l’un formé par le donneur et l’atome d’hydrogène, l’autre par l’accepteur et le carbone auquel il est lié.

Les liaisons hydrogène sont souvent décrites par deux paramètres : la longueur de la liaison et l’angle formé par les trois atomes. Les valeurs des angles et des distances varient respectivement de 90 à 180 degrés et de 1.2 à 4.0 Å.

Ces paramètres caractéristiques qui dépendent essentiellement du milieu vont déterminer la force des liaisons hydrogènes. On distingue trois catégories répertoriées dans le tableau 2.

Longueur (Å) Angle (°) Energie (kcal/mol) Description

2.2 à 4.0 90 à 150 0.24 à 1 Faible intensité, comparable à Van der Waals. Liaison de type électrostatique

1.5 à 3.2 130 à 180 1 à 4 Liaisons modérées, situées entre les deux extrêmes

1.2 à 2.5 175 à 180 4 à 10 Liaison forte de type covalente

Tableau 2 : les trois catégories de liaison hydrogène (6). La longueur est la distance entre l’atome d’hydrogène et l’accepteur ; l’angle est formé par les trois atomes formant la liaison hydrogène : l’accepteur, l’hydrogène et le donneur.

Ces interactions qui s’établissent entre deux groupes d’atomes, peuvent s’effectuer entre deux molécules différentes (extramoléculaires), mais également au sein d’une même molécule (intramoléculaires). Dans ce dernier cas, elles vont tenir un rôle prépondérant dans la structure de la molécule. Dans le cas des protéines par exemple, les structures secondaires possèdent un réseau bien particulier de liaisons hydrogène qui contribuent à maintenir la

molécule dans cette conformation (v. figure 10).

Figure 10 : structures secondaires des protéines. De gauche à droite : feuillet β antiparallèle ; feuillet β parallèle ; hélice . Les liaisons hydrogènes sont représentées en pointillé. Les flèches indiquent le sens N- terminal vers C-terminal (30).

Ces structures déterminées par Pauling et ses collaborateurs en 1951 (35) (46) se trouvent être des conformations très répandues. En effet, parmi toutes les structures de protéines connues à l’heure actuelle, plus de la moitié des acides aminés sont dans une de ces conformations (47).

L’hélice  possède un nombre plus élevé de liaisons hydrogènes le long du squelette par acide aminé comparé à un brin du feuillet β, ce qui suggère une plus grande stabilité lorsqu’un peptide seul est dans cette conformation. Or, un feuillet β est composé de deux brins ou plus, qui possèdent alors un certain nombre de liaisons hydrogène « inter-brins », qui lui confèrent une plus grande stabilité.

I-2.2.4. L’effet hydrophobe

Les molécules ou groupes d’atomes non polaires ne sont pas capables de former des liaisons hydrogènes et ne peuvent donc pas s’hydrater : pour cette raison, on les nomme substances hydrophobes. L’effet hydrophobe est la tendance qu’ont ces groupes à se

rassembler par coalescence de façon à minimiser les contacts avec l’eau. Les liaisons hydrophobes possèdent une énergie de l’ordre de 7 kcal/mol (6).

Une molécule hydrophobe rompt localement le réseau de liaisons hydrogènes du solvant et crée un état énergétiquement défavorable (perte d’entropie). Les molécules d’eau se réorganisent alors autour des substances hydrophobes de manière à minimiser l’énergie. D’un point de vue thermodynamique, la diminution du nombre de molécules d’eau autour des groupes non-polaires et l’agrégation de ces derniers sous l’effet des forces de dispersion, c’est-à-dire la séparation de deux phases distinctes, organique et aqueuse, s’accompagne d’un gain d’entropie de l’ensemble du solvant et de la molécule non polaires.

Pour cette raison, les régions non polaires sont souvent enfouies à l’intérieur des molécules. Cet effet a d’importantes répercussions sur la conformation et la stabilité des molécules. Elle est à l’origine du processus de repliement des protéines par exemple, ou encore de l’auto- assemblage de biomolécules (48) (49).

I-3. Modélisation des systèmes biologiques

Le point de départ du calcul en modélisation est la constitution d’un modèle statique : on détermine la structure la plus stable de la molécule. On utilise pour cela un champ de force capable de décrire les interactions intra- et inter-moléculaires. Enfin, pour suivre son comportement dans l’espace des phases, on se donne une loi d’évolution appliquée au système de départ et on échantillonne un grand nombre de configurations. A chaque pas on peut ainsi calculer les interactions exactes du système donnant la valeur de l’énergie potentielle du système, et les grandeurs caractéristiques du système sont calculées comme des moyennes sur l’ensemble des configurations.

I-3.1. Les modèles quantiques

La théorie quantique décrit la matière comme un ensemble de noyaux autour desquels gravitent les électrons, sous forme de nuages électroniques, décrits par leur probabilité de présence et représentés par une fonction d’onde.

En appliquant les lois de la mécanique ondulatoire aux électrons, la mécanique quantique permet alors de déterminer l’état électronique d’un ensemble d’atomes, mais aussi l’ensemble

de ses propriétés observables, par le biais d’un opérateur mathématique.

En 1926, Schrödinger établit une équation qui permet de décrire rigoureusement la nature microscopique de la matière (50) :

̂ ( ⃗⃗⃗⃗ ⃗⃗⃗⃗ ⃗⃗⃗⃗⃗) ( ⃗⃗⃗⃗ ⃗⃗⃗⃗ ⃗⃗⃗⃗⃗)

Où ( ⃗⃗⃗⃗ ⃗⃗⃗⃗ ⃗⃗⃗⃗⃗) est la fonction d’onde, les ⃗⃗⃗ représentent les positions électroniques, N est le nombre d’électrons, E est l’énergie du système associée à la fonction d’onde et ̂ est l’opérateur hamiltonien qui contient toutes les contributions énergétiques. Pour un système de M noyaux de masse mA, de charge , de position RA et de N électrons de masse me, de charge –e, de position ri, l’hamiltonien s’écrit :

̂ ̂ ̂ ̂ ̂ ̂

Avec ̂ et ̂ les opérateurs énergie cinétique des noyaux et des électrons respectivement, et ̂ , ̂ et ̂ les opérateurs énergie potentielle (termes d’interaction coulombienne) respectivement électron-électron, électron-noyau et noyau-noyau.

Cette équation extrêmement complexe est impossible à résoudre de manière analytique pour des systèmes de quelques atomes, comme le suggèrent les travaux de Heitler et London d’une part (51), et de Condon d’autre part (52). Il est donc nécessaire d’effectuer un certain nombre d’approximations, qui donnent tout de même une description précise de la matière :

- Les méthodes ab-initio : ces méthodes s’efforcent à déterminer la fonction d’onde en émettant l’hypothèse que chaque électron se déplace dans un champ moyen dû aux noyaux et aux autres électrons (53). Par une méthode variationnelle, il est alors possible de déterminer la fonction d’onde ψ0 correspondant à l’état de plus basse énergie E0, aussi appelé état fondamental.

- Les méthodes DFT (pour Density Functionnal Theory): dans ce cas, on considère que l’énergie du système est une fonctionnelle de la densité électronique, elle même fonction de la fonction d’onde (54) (55). Kohn et Sham ont démontré en 1965 que toutes les propriétés d’un système d’électrons peuvent être déterminées par sa densité électronique (56). L’avantage de cette méthode est que la densité électronique ne nécessite que trois variables, contre 3N pour la fonction d’onde (pour un système de N électrons).

mais introduisent des paramètres dérivés de l’expérience dans les équations. Cela allège les équations et accélère le temps de calcul.

Les méthodes quantiques permettent donc de sonder la matière de manière très précise, mais on ne peut appliquer ces méthodes à des systèmes trop gros. Ces méthodes ne sont pas très adaptées pour étudier des systèmes biologiques complexes. En revanche, elles seront utiles pour l’étude précise d’un élément de taille raisonnable du système (de l’ordre de la centaine d’atomes).