Fonctions des protéines S100A8 et S100A9 dans l’arthrite rhumatoïde

3.4.9.1. Chez l’humain

Une première étude de 1987 a démontré la présence de S100A9 et l’hétérodimère de S100A8/A9 dans les monocytes et neutrophiles infiltrant la membrane synoviale (483), et que ces protéines sont retrouvées en forte concentration à la jonction du cartilage et du pannus là où la dégradation du cartilage et l’érosion osseuse sont maximales (484, 485). La concentration des protéines S100A8 et S100A9 est augmentée dans le sérum et elles sont surexprimées dans le liquide synovial de patient(e)s atteint(e)s d’arthrite rhumatoïde (Tableau 7). De plus, les taux corrèlent avec la sévérité de la maladie (309, 486-488). La production de S100A8, S100A9 et de l’hétérodimère dans l’arthrite rhumatoïde s’avère être concentrée majoritairement aux articulations concernées et ces protéines contribuent aux mécanismes de l’immunité innée favorisant l’inflammation articulaire. Il a été montré que la calprotectine sécrétée par les macrophages tissulaires amplifie la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires via l’activation des voies NF-κB et p38 MAPK (489). Il est également important de noter que les protéines S100A8 et S100A9 sont produites par les ostéoblastes et ostéoclastes ainsi que les chondrocytes chez la souris naïve (348). S100A8 et S100A9, mais pas la calprotectine, stimulent la production de cytokines pro-inflammatoires et de métalloprotéases par les chondrocytes, favorisant ainsi la dégradation du cartilage (490). Récemment, une étude a démontré la présence de S100A9 phosphorylée en Thr113 dans le liquide synovial de patients arthritiques (340, 491). Leurs travaux ont montré que la forme phosphorylée de S100A9 induit la sécrétion de cytokines comme l’IL-1, le TNF, l’IL-6 et CXCL8 chez une lignée neutrophilique différenciée HL-60 via l’activation du TLR4 (340).

La calgranuline S100A12 est également présente chez l’humain dans un contexte arthritique. Sa concentration dans le liquide synovial est en général 10 fois moindre que l’hétérodimère de S100A8/A9 (492). Récemment, il a été montré que S100A12 facilite la différenciation des monocytes humains en ostéoclastes in

vitro (493).

3.4.9.2. Chez la souris

L’utilisation de différents modèles d’arthrite rhumatoïde chez la souris a conduit à l’identification de nombreuses fonctions pour S100A8 et S100A9, parfois controversées. Plusieurs études ont eu recours aux souris déficientes pour S100a9 dans différents modèles d’arthrite. L’arthrite induite par l’injection de mBSA (Methylated Bovin Serum Albumin) est moins sévère chez les souris S100a9-/- _{notamment par une réduction} de la destruction du cartilage par les métalloprotéases MMP3, 9 et 13 (429). Cette même étude montre que la stimulation de macrophages in vitro avec S100A8 et S100A8/A9 active la transcription des gènes de ces mêmes métalloprotéases. In vivo, l’injection intra-articulaire de la protéine S100A8 chez les souris de type C57BL/6 induit une inflammation des articulations (429).

Cependant, la délétion de S100a9 dans le modèle d’arthrite K/BxN ne présente aucune différence de score clinique ou de gonflement des articulations comparées aux souris sauvages (494). Cette même étude compare également le modèle d’arthrite induite par le collagène. Dans ce modèle les souris déficientes pour

S100a9 présentent une légère augmentation non significative du gonflement des articulations et du score

clinique (494). Cela suggère que différentes fonctions de S100A9 sont observées dépendamment du modèle utilisé.

Il faut également prendre en compte l’absence de production de la protéine S100A8 chez les souris déficientes pour S100a9. S100A8 et S100A9 ayant en outre des fonctions à la fois intracellulaires et extracellulaires, la délétion de S100a9 entraîne la perte de toutes ces fonctions. Afin d’étudier spécifiquement les fonctions extracellulaires de S100A9 dans l’arthrite, notre laboratoire a neutralisé S100A9 à l’aide d’un anticorps bloquant dans le modèle d’arthrite induite par le collagène (495). Les travaux de Cesaro et al. démontrent que le traitement de l’arthrite induite par le collagène par un anticorps anti-S100A9 améliore les symptômes de la maladie en diminuant l’infiltration cellulaire et la présence de cytokines pro-inflammatoires dans le sérum et les articulations. La diminution de l’infiltration des neutrophiles et des monocytes dans les souris traitées avec l’anti-S100A9 confirme l’importance de S100A9 et de l’hétérodimère de S100A8/A9 dans l’adhésion et la transmigration au travers de la barrière endothéliale lorsque déposée sur l’endothélium au site inflammatoire (496, 497).

Ces travaux sont en accord avec le modèle selon lequel S100A9 et la calprotectine sont deux facteurs pro-inflammatoires liés au développement de l’arthrite et de l’inflammation dans le synoviale. Ces protéines auraient des fonctions autocrines et paracrines. Une fois sécrétées dans l’articulation, elles favoriseraient l’infiltration de leucocytes, la sécrétion de médiateurs pro-inflammatoire et l’activation des cellules environnantes (immunitaires ou non) notamment les fibroblastes (498).

Quelques études ont exploré les fonctions de S100A8 dans l’arthrite chez la souris. Dans le modèle d’arthrite K/BxN, une première étude suggère que S100A8 promeut l’engagement des cellules souches hématopoïétiques et des cellules progénitrices vers la myélogenèse (422). Chez ces souris arthritiques, l’expression des gènes S100a8 et S100a9 est augmentée dans les cellules souches hématopoïétiques et les cellules progénitrices. De plus, le traitement des cellules souches hématopoïétiques LSK de ces souris arthritiques avec de la protéine S100A8 recombinante augmente la production de cellules Gr1+_CD11b+ _et

d’IgG chez les macrophages via la liaison au TLR4 ainsi que la différenciation des monocytes en ostéoclastes (439, 499). Enfin, l’inhibition de S100A8 avec un anticorps bloquant réduit le recrutement de leucocytes au site inflammatoire induit par S100A8 (428, 500).

Même si plusieurs études réalisées in vitro ont identifié des fonctions pro-inflammatoires pour S100A8, l’absence d’une souris déficiente pour S100a8 viable a limité le champ d’études du rôle de S100A8 dans l’inflammation chronique. Il est essentiel de rappeler que des fonctions anti-inflammatoires ont été rapportées pour S100A8 et ces fonctions sont dépendantes notamment de l’oxydation de S100A8 (voir 3.2.2.2). L’expression du gène de S100A8 par les macrophages est induite par les glucocorticoïdes et l’IL-10 (353, 354) et S100A8 extracellulaire peut induire l’expression d’IL-10 (501). Également, la protéine S100A8 oxydée réduit la dégranulation des mastocytes induite par la liaison d’IgE et la sécrétion de cytokines (502, 503).

Au regard de l’ensemble des travaux, il apparaît que les protéines S100A8 et S100A9 ont des rôles importants dans l’inflammation chronique arthritique et les études chez la souris présentent des fonctions pro- inflammatoires claires pour S100A9 et l’hétérodimère de S100A8/A9. Cependant, les fonctions de S100A8 demeurent controversées.