Fonctions générales des PGES

La production de la PGE2 nécessite en plus des PLA2 et COX, un troisième type

d’enzyme qui catalyse l’isomérisation de la PGH2 : les prostaglandine E synthases (PGES). Jusqu'à aujourd’hui, trois types de ces enzymes ont été identifiés (Tableau I).

Tableau I : Caractéristiques des différentes PGES. KO : knockout. (Adapté de Hara, 2010; Park, 2006).

La cPGES (cytoplasmic PGES) est fonctionnellement couplée à la COX-1, notamment durant la réponse immédiate de biosynthèse de la PGE2 initiée par les stimuli qui déclenchent la libération de calcium (Ca2+) (Figure 9). La PGE2 générée par la cPGES est impliquée dans de nombreux processus physiologiques tels que la protection gastro-

intestinale, la reproduction, le flux sanguin rénal, l’ostéogénèse, l’homéostasie pulmonaire, des fonctions immunitaires, et certaines fonctions neuronales qui conduisent à la douleur aigue dans la périphérie et le système nerveux central (Hara et al., 2010; Samuelsson et al., 2007).

La PGE2, après sa production, n’est pas stockée dans la cellule mais est métabolisée en quelques minutes par des enzymes cytoplasmiques (Tai et al., 2006). Elle est transportée activement via le transporteur MRP4 (multidrug resistance protein 4), ou diffuse à travers la membrane cytoplasmique (Park et al., 2006). La PGE2 agit au niveau local d’une manière autocrine ou paracrine après sa liaison à des récepteurs EP (E prostanoid), qui déterminent ses effets. Il s’agit de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) localisés à la surface cellulaire. Ces récepteurs sont en nombre de quatre : EP1, EP2, EP3 et EP4 (Sugimoto and Narumiya, 2007).

Le second isoforme des PGES est mPGES-2 (microsomal PGES type 2). Des expériences de cotransfection ont montré que la mPGES-2 est impliquée dans la production de la PGE2 lors des réponses immédiates et tardives, et peut fonctionnellement être couplée aussi bien à la COX-1 qu’à la COX-2 (Figure 9). La mPGES-2 peut donc intervenir dans la production de la PGE2 dans les conditions physiologiques et pathologiques (Murakami et al., 2003). Récemment, une étude a montré que les souris invalidées pour le gène de la mPGES-2 ne montrent pas de phénotype spécifique et ne présentent pas d’altération de la production de la PGE2 dans plusieurs tissus, incluant ceux dans lesquels la mPGES-2 est préférentiellement exprimée, ainsi que dans les macrophages stimulés avec le LPS (Jania et al., 2009).

Figure 9 : Couplage fonctionnel entre les PGES et les COX. (Adaptée de Hara, 2010).

La mPGES-1 (microsomal PGES type 1), l’objectif de cette partie, est la première PGES qui a été identifiée par Jakobsson et al. en 1999 (Jakobsson et al., 1999b). Elle se nommait autrefois microsomal glutathione transferase-1-like-1 (MGST1-L1). Elle est de type inductible et appartient à la superfamille des membrane-associated protein involved in eicosanoid and glutathione metabolism (MAPEG). Ce groupe d’enzymes inclut également les MGST1 à 3 avec le type 1 qui est le mieux caractérisé, la LTC4S (leukotriene C4 synthase) et la FLAP (5-lipoxygenase-activating protein) (Jakobsson et al., 1999a). Ces enzymes interviennent dans le métabolisme lipidique et la détoxification des substances exogènes (Naraba et al., 2002). Au niveau cellulaire, la mPGES-1 est localisée dans la membrane périnucléaire et du RE, et est séparée dans la fraction microsomique lors d’un fractionnement cellulaire (Jakobsson et al., 1999b; Ouellet et al., 2002). La réaction catalysée par la mPGES-1 nécessite le glutathion (GSH) comme cofacteur, comme pour la cPGES (Jakobsson et al., 1999b).

La mPGES-1 est induite par les stimuli qui induisent aussi l’expression de la COX-2 tels que les cytokines, les facteurs de croissance, le LPS et les promoteurs tumoraux. D’un autre coté, lorsque les enzymes COX-2 et mPGES-1 sont cotransfectées dans les cellules HEK293, des quantités considérables de PGE2 sont produites à partir d’AA exogène et endogène, comparativement aux cellules transfectées uniquement avec une seule des deux enzymes (Murakami et al., 2000). Dans une autre étude, l’invalidation du gène de la mPGES-1 par des oligonucléotides antisens ou par siRNA (small interfering RNA), diminue la production de la PGE2 médiée par la COX-2 (Sweeney et al., 2003). La mPGES-1 et la COX-2 sont aussi coexprimées dans différentes maladies et conditions pathologiques. Ces données suggèrent que la mPGES-1 est fonctionnellement couplée d’une façon marquée à la COX-2 pour la production tardive de la PGE2 (Figure 9).

Plusieurs hypothèses ont été émises concernant le couplage mPGES-1/COX-2. L’une d’elle repose sur le fait que la COX-2 et la m-PGES-1 colocalisent au niveau du RE et de la membrane périnucléaire. Cependant, dans les expériences de transfection (Murakami et al., 2000), les trois enzymes mPGES-1, COX-2 et COX-1 colocalisent au niveau périnucléaire. Une autre explication possible est la proximité physique entre la mPGES-1 et la COX-2 dans des microdomaines, ce qui permet un transfère plus efficace de la PGH2 entre les deux enzymes (Ackerman et al., 2005).

La mPGES-1 est impliquée dans de nombreuses pathologies reliées à l’inflammation, la douleur et la fièvre (Figure 10). Ainsi, les souris invalidées pour le gène de la mPGES-1, comparativement aux souris sauvages, présentent une réduction de la sévérité pathologique (réduction des dommages tissulaires, des cytokines pro-inflammatoires et de la douleur) dans des modèles d’AR (Kamei et al., 2004; Trebino et al., 2003) et de sclérose en plaques (Kihara et al., 2009). La PGE2 produite par la mPGES-1 participe aussi dans la perte osseuse associée à l’inflammation induite par le LPS (Inada et al., 2006). Son absence retarde, par contre, la guérison des fractures lors de désordres squelettiques induits chez les animaux (Yamakawa et al., 2008).

D’autres fonctions ont été attribuées à la mPGES-1 dans la douleur nociceptive (Kamei et al., 2004) et neuropathique (Trebino et al., 2003) ainsi que dans la fièvre (Engblom et al., 2003).

La mPGES-1 constitue donc une cible thérapeutique de choix pouvant conduire à des effets anti-inflammatoire, anti-pyrétique et analgésique. De plus, le ciblage de la mPGES-1 n’est pas associé à une cardiotoxicité, liée à l’inhibition de la production de la PGI2. En effet, dans un modèle animal de diète salée, la perte de la mPGES-1 conduit à une réduction de la production de la PGE2, une augmentation du niveau de la PGI2, sans altération de la synthèse de TXA2, de la thrombogénèse et de la pression sanguine (Cheng et al., 2006). De même, dans un modèle animal d’athérosclérose, la délétion du gène de la mPGES-1 retarde l’apparition de la pathologie, en parallèle avec une réduction de la synthèse de la PGE2, et une augmentation de la production de la PGI2 (Wang et al., 2006). L’un des produits dirigés spécifiquement contre la mPGES-1 est MF63. Ce produit inhibe la mPGES-1 avec une forte puissance (IC50 (inhibitory concentration 50%) de 1.3 nM) et un haut degré de sélectivité (>1000 fois) par rapport à d’autres prostanoïdes. Il supprime la douleur et la chaleur dans un modèle inflammatoire préclinique, avec absence de toxicité gastro- intestinale (Xu et al., 2008). Toutefois, certaines études ont rapporté que la mPGES-1 pourrait jouer un rôle homéostatique dans le rein, l’intestin et les poumons, et peut-être aussi dans le cœur (Brenneis et al., 2011) (Figure 10).

Figure 10 : Les fonctions physiopathologiques de la mPGES-1. (Adaptée de Murakami, 2011).