Chapitre II : Les exosomes
2.9. Fonctions des exosomes
L’interaction entre les exosomes sécrétés avec les cellules environnantes ou encore des molécules solubles confère à ces vésicules plusieurs rôles dans les réponses physiologiques. Par exemple, le processus de phagocytose dépendante de la dynamine-2 et de PI3K semble être un mode de capture des exosomes dans les cellules réceptrices [259]. Cependant, cette capture implique des molécules de surface cellulaires spécifiques (Tim4), tout comme des protéines telle que la galectine 5, capable de se lier à LAMP-2 (située à la surface des exosomes de réticulocytes) [260].
Concernant les lipides impliqués dans cette interaction, la phosphatidylsérine exprimée sur les exosomes facilite leur capture par phagocytose selon le même mécanisme que la capture des cellules apoptotiques [261].
Après liaison, le sort des exosomes sur les cellules réceptrices n’est pas bien connu. Toutefois, le transfert des molécules d’ARN des exosomes des cellules productrices vers le cytosol des cellules réceptrices avec possibilité de moduler la production des protéines [174, 232, 262], ou encore l’insertion de récepteur mutant (récepteur EGF oncogénique) exprimé sur les exosomes dans la membrane des cellules réceptrices induisant une transformation oncogénique dans celle-ci [191] laissent penser que les exosomes pourraient fusionner avec les cellules réceptrices et y délivrer leurs contenus. L’adhésion à la surface cellulaire au moyen des lipides ou des récepteurs spécifiques, l’internalisation dans les compartiments intracellulaires via les récepteurs, de même que la fusion avec la membrane plasmique ou la phagocytose ont été décrites [263] démontrant les diverses fonctionnalités pour les exosomes.
2.9.1. Fonctions physiologiques des exosomes
La présence d’exosomes dans les différents fluides du corps ainsi que dans des tissus tels que les ganglions [264], le thymus [265], le centre germinatif des amygdales [266], les tumeurs [144, 248, 267, 268] et le placenta [143] détermine un rôle physiologique potentiel pour ces vésicules dans l’organisme. Plusieurs types cellulaires déversent les exosomes dans ces fluides, spécialement les cellules cancéreuses, les cellules endothéliales, les cellules épithéliales des glandes mammaires, les cellules des voies urinaires et spermatiques ainsi que les cellules hématopoïétiques.
Certaines observations montrent que les vésicules issues du placenta préviennent la réponse immunitaire contre le fœtus chez les femmes enceintes [143]. Par ailleurs, de grandes quantités d’exosomes présentant des molécules tumorales à leur surface ont été retrouvés dans le sérum des patients atteints de cancers [144, 248, 267, 268]. Toutefois, la corrélation entre cette sécrétion et l’évolution des cancers n’a pas été établie. Ces exosomes issus de cellules cancéreuses induisent, d’une part, une réponse immunitaire via les CDs, et
inhibent, d’autre part, les fonctions de plusieurs cellules immunitaires. En fonction de l’état du patient et de l’évolution du cancer, ils favorisent également l’angiogenèse et la mise en place de métastase [263]. Chez la souris, ces exosomes dérivés de cellules cancéreuses induisent une réponse immunitaire effectrice et non tolérogénique [269]. Les exosomes issus des CDs qui portent le complexe peptide-CMH seraient impliqués dans l’amplification de la réponse immunitaire en transférant ce complexe sur les CDs qui n’ont pas été en contact avec l’antigène [270-273]. C’est le cas par exemple des CDs issus des greffons de tissus qui transfèrent par la voie des exosomes les allopeptides à d’autres CDs de l’hôte lors de la transplantation d’organe [274].
2.9.2. Fonctions des exosomes dans la présentation antigénique
La présence des complexes CMH-peptides sur les exosomes dérivés des CPAs a suscité beaucoup d’intérêt quant au rôle de ces vésicules dans la réponse immunitaire [120, 124]. En effet, les exosomes issus des CDs peuvent à travers les molécules de CMH présenter les antigènes qu’ils portent aux LTCD4 [275]. De plus, l’identification d’antigènes tumoraux sur les exosomes sont capables d’activer les LT [139, 148, 276]. En fait, les exosomes peuvent porter à leurs surfaces soit le CMH-I soit le CMH-II suggérant la capacité d’activer les LTCD8 ou LTCD4.
2.9.2.1. Activation de LTCD8
Les complexes CMH-I–peptides préformés fonctionnels exprimés sur les exosomes dérivés des CDs sont capables d’activer les clones de LTCD8 cytotoxiques [264, 277, 278]. La même activation a été observée avec des exosomes issus de CDs exprimant le CMH-I allogénique [279, 280]. La présence des molécules de co-stimulation associées avec la maturation des CDs bonifie cette activation [277].
2.9.2.2. Activation de LTCD4
Les exosomes issus des CPAs exposent des grandes quantités des molécules de CMH-II [120]. Ces molécules de CMH-II peuvent être fonctionnelles et reconnues comme antigènes allogéniques [281], mais elles peuvent également être transférées sous forme de complexes CMH-peptides aux CDs déficientes en CMH-II [251, 282]. Les exosomes issus
des CPAs ayant capturées des antigènes peuvent activer les clones de LT par eux-mêmes, mais l’activation des LTCD4 naïfs est plus efficace si les exosomes sont capturés et réinternalisés par les CDs [187, 251, 282]. Les exosomes issus des CDs matures sont de meilleurs activateurs par rapport à ceux des CDs immatures, puisqu’ils ont à leur surface des molécules de co-stimulation [274, 283].
2.9.3. Fonctions des exosomes dans la modulation non-antigénique
Mis à part les molécules de CMH, les exosomes portent d’autres types de protéines capables de stimuler la réponse immunitaire par des voies dites « non-antigéniques ».
2.9.3.1. Fonctions immunosuppressives
Les exosomes dérivés de cellules tumorales, de cellules immunitaires et ceux issus de fluides de l’organisme ont des propriétés immunosuppressives. En effet, les exosomes issus des cellules tumorales ont des effets pléiotropiques dans la réponse anti-tumorale. Ils induisent l’apoptose des LT via la présence de FasL et de la galectine-9 [248, 249, 284, 285]. Ils inhibent la prolifération des LT induite par IL-2 et favorisent leur différentiation en LT régulateurs [247, 286]. Ils diminuent la prolifération des LTCD8+ [287], la cytotoxicité de cellules NK par la présence du NKG2D ligand et aussi la différentiation de précurseur myéloïde en CDs suppressives [288-294]. Les exosomes des cellules immunitaires aussi portent le FasL et induisent l’apoptose des LT bystanders [295]. Ce rôle immunosuppresseur des exosomes est essentiel à notre existence. En effet, les exosomes retrouvés dans le plasma et les explants placentaires des femmes enceintes réduisent l’expression de CD3ζ sur les LT via le FasL [143] dans un premier cas, et réduisent la cytotoxicité des NK et LTCD8 via NKG2D ligands dans un second cas [296]. Les virus utilisent à leur avantage les propriétés immunosuppressives des exosomes alors que les exosomes sécrétés de cellules infectées par le VIH ont une activé pro-apoptotique sur les LT bystanders [297]. Ceux issus de LB infectés par l’EBV ou de carcinomes nasopharyngés contiennent des protéines immunosuppressives (LMP1 et galectine-9) et inhibent l’activité de LT [298, 299].
2.9.3.2. Fonctions immunostimulantes
Les exosomes dérivés des cellules infectées par les pathogènes (comme les mycobactéries, le toxoplasme et les mycoplasmes) ont des propriétés immuno-activatrices provoquant, selon les cas, la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires [300] ou l’activation polyclonale des LT et LB [301]. Dans des conditions de stress, les exosomes issus de cellules tumorales portent des protéines de choc thermique hsp70 ayant un rôle activateur sur les cellules NK [302] ainsi que sur la sécrétion de TNF-α par les macrophages [303].
Ces observations confirment que les exosomes issus de fluides de l’organisme pourraient accentuer les maladies auto-immunes telles que l’arthrite rhumatoïde [304]. Ceux issus du lait maternel et de colostrum inhibent l’activation des LT [153].