Fonctionnalisation de la chaîne aliphatique du PLA

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La fonctionnalisation des PLA, ou de façon plus généralisée, des polyesters peut se faire selon trois approches:

• Par fonctionnalisation post-polymérisation : modification directe de la chaîne de polyesters

• Via la synthèse de lactones fonctionnalisées

• Par copolymérisation avec un monomère de nature différente ou par greffage/couplage à un polymère préexistant.

La fonctionnalité rajoutée doit répondre à certains critères. Les réactions de fonctionnalisation doivent avoir des taux de rendements élevés. Elles doivent être compatibles avec les réactions de (co)polymérisations contrôlées. Les réactions de modifications ultérieures (post-polymérisations) ne doivent pas induire de clivages de la chaîne aliphatique du polyester. De plus, la fonctionnalité incorporée ne doit pas conduire à des sous-produits toxiques de dégradation si le polymère formé est destiné à des applications biomédicales [49, 50].

1.1.3.2 Fonctionnalisation par modifications post-polymérisation

Cette méthode repose sur l’abstraction d’un ou plusieurs protons acides en α du carbonyle de l’ester de la chaîne aliphatique par une base forte non-nucléophile, suivi de désactivation du carbanion formé par un électrophile (cf. Schéma 1.7). La base utilisée est le diisopropylamidure de lithium (LDA). Cette méthode fut développée par Vert et al [51-53]. Ils synthétisèrent des polymères à base de PCL, de PCL-b-PLA et de PLA modifiés avec des groupes méthyles, des composés carbonylés, et de courtes chaînes de polyéthylène glycol. Cette voie de fonctionnalisation bien qu’efficace en termes de rendement de degré de fonctionnalisation conduit cependant à des altérations de la chaîne aliphatique. Des réactions secondaires similaires aux réactions de dépolymérisation et de transestérification sont observées (cf. Schéma 1.4 B). Elles n’impliquent plus un alcoolate mais un carbanion [51].

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D’autres voies d’introduction de fonctionnalité directes ou indirectes permettent de contourner ces réactions secondaires, comme la copolymérisation en présence de lactones fonctionnalisées ou avec d’autres types de monomères.

1.1.3.3 Fonctionnalisation par copolymérisation

Les premières fonctionnalisations réalisées sur le PLLA ne visaient pas à introduire des fonctionnalités transversales le long de la chaîne aliphatique mais à modifier ses propriétés physiques telles que sa cristallinité par copolymérisation avec du glycolide par exemple. En plus de modifier la cristallinité du polymère, l’introduction d’acide glycolique permet d’améliorer le caractère hydrolytique de la chaîne. Toutefois, ces fonctionnalisations n’améliorent guère la solubilité du polymère en phase aqueuse, un caractère important dans le domaine biomédical. Les premières fonctionnalisations réalisées en ce sens furent faites par Langer et al. qui synthétisèrent un dibloc de polyéthylène glycol-b- acide poly(lactique-co-glycolique) (PEG-PLGA) par ROP du dilactide en présence de Sn(Oct)2 et de méthoxy-PEG-OH comme macroamorceur

[54]. Le caractère hydrophile est apporté par la chaîne de polyéthylène glycol (PEG). Ce dibloc PLGA-PEG s’autoassemble en solution aqueuse pour former des micelles polymères avec comme cœur les chaînes de PLA et comme couronne externe les chaînes de PEG. Ces micelles peuvent véhiculer des drogues hydrophobes au sein de leur cœur. Des triblocs peuvent être aussi préparés par cette méthodologie [55] ou en présence d’organocatalyseurs comme le TBD [48]. Le PEG permet à la micelle d’être furtive vis-à-vis du système immunitaire et ainsi prolonger la durée de son séjour dans la circulation sanguine [56]. Toutefois des préoccupations concernant la bioaccumulation du PEG ont menées les chercheurs à développer des systèmes composés de biopolymères et/ou de polymères biodégradables. Des modifications de la chaîne de PLA furent réalisées avec de l’acide hyaluronique [57, 58], des dextranes [59, 60], du pullulane [61], de la cellulose [62] ou encore de la poly-(2-éthyl-2-oxazoline) [63] etc. Le PLA peut se retrouver avec ces polymères sous forme de dibloc linéaire ou sous forme de brosse. Cependant ces modifications ne se limitent qu’aux extrémités des polymères. Le nombre de fonctionnalités au sein de la chaîne de PLA, ou de polyester en général, peut être efficacement augmenté par copolymérisation aléatoire avec des lactides dissymétriques, des ε-caprolactones ou des glycolides fonctionnalisées. Il existe une grande variété de lactones fonctionnalisées. Quelques exemples sont représentés dans la Figure 1.8 ci-dessous.

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Figure 1. 8 Présentation de quelques lactones fonctionnalisées.

Des lactides dissymétriques (cf. Figure 1.8 A) ont été synthétisées par Leemuis et al. permettant d’introduire des groupement hydroxyles après déprotection au sein de la chaîne de polyester[50]. Warner et al. ont synthétisé des lactones symétriques permettant d’introduire les mêmes fonctionnalités (cf. Figure 1.8 F) [64]. Des alcènes peuvent aussi être introduits au sein des polyesters par polymérisation de lactones telles que les molécules B et C [65]. Fuoco et al. ont modifié la lactone B par réaction avec des thiols via la réaction thiol-ène pour obtenir la molécule

D [66]. L’introduction des thiols permet d’avoir des chaines latérales pouvant être clivées par des

réactions d’oxydo-réduction. Ils ont aussi fonctionnalisé la spirolactone C par réaction avec des azotures (R-N3) par cycloaddition 1,3 dipolaire. D’autres types de lactones portant des fonctions

alcènes ont été synthétisés par Leemhuis et al. (cf. Figure 1.8 H) [67] et par Kim et al. (cf. Figure 1.8 I) [68]. Kim et al. tout comme Fuoco accrochèrent des α-thio-ω-méthoxy-oligoéthylènes glycols (cf. Figure 1.8 J) à la valérolactone I. Jiang et al. ont synthétisé une lactone symétrique portant des chaînes latérales composés d’oligoéthylène glycol (cf. Figure 1.8 E). Le polymère issu de ces lactones est soluble en phase aqueuse et présente une température de solution critique inférieure (LCST) [69]. Des fonctionnalités telles que les acides carboxyliques peuvent aussi être

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introduites sur les lactones mais sous forme protégé car elles peuvent inhiber la ROP des lactones (cf. Figure 1.8 G et L) [70, 71]. Les lactones peuvent être aussi obtenues à partir d’acides aminés. Warner et al. ont produit une lactone protégée (cf. Figure 1.8 M) issue de la sérine. Ce produit a été copolymérisé avec des lactides et des caprolactones [64]. Comme mentionné précédemment, les lactones peuvent apporter une fonctionnalité directement au sein de la chaîne aliphatique et/ou par modification post-polymérisation. Par exemple, Jérôme et al. modifièrent le polymère résultant de la lactone K (cf. Figure 1.8) avec des azotures [49]. Cette fonctionnalité leur permit ensuite de modifier le polyester par chimie clic (cycloaddition alcyne-azoture catalysée par le cuivre (CuAAC)) [49]. Les groupements pendants alcènes issus de la polymérisation de la lactone

H ont été transformés par Leemhuis et al. soit en époxyde par action de l’acide méta-

chloroperbenzoique (mCPBA) soit en diols par action du tétroxyde d’osmium.

Bien que ces lactones puissent être utilisées pour obtenir des polyesters possédant des groupements pendants, leur utilisation reste encore limitée car leur synthèse peut s’avérer fastidieuse et difficile à adapter à grande échelle.

Une autre approche de fonctionnalisation consiste à copolymériser la lactone avec un monomère de nature différente. Zheng et al. ont synthétisé un polyester avec des groupements pendants alcynes par copolymérisation aléatoire de ε-caprolactone (ε-CL) avec des phospholanes (cf. Figure 1.9) portant un alcyne [72]. Carpentier et al. ont aussi fonctionnalisé des polyesters avec des carbonates portant des groupements pendants [73].

Figure 1. 9 Autres monomères utilisés pour la fonctionnalisation des polyesters.

Une approche intéressante fut aussi développée par Hildgen et al. [74]. Elle consiste à copolymériser en masse aléatoirement des lactones (dilactide, ε-CL) avec des époxydes en présence de sel d’étain (tétraphényl étain Sn(Ph)4 ou octoate d’étain Sn(Oct)2). Cette approche

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peut être facilement accessible par synthèse via l’oxydation d’alcènes par l’oxone ou l’acide métachloroperbenzoique (mCPBA), l’époxydation de Jacobsen, ou par substitution nucléophile intramoléculaire d’halohydrines.

Hildgen et al. ont utilisé est l’éther d’allyle et glycidyle. La fonctionnalité est apportée par la chaîne allylique (schéma 1.8) [74]. Les glycidyl éthers sont des dérivés du glycérol.

Schéma 1. 8 Synthèse et modifications de PLA-co-AGE. Adapté de Hildgen et al [74]. Conditions:

i. Sn(Ph)4, 180°C; ii.a. BH3-THF, THF, 0°C; b. NaOH, H2O, H2O2; iii. Réactif de Jones

(CrO3/H2SO4/H2O), acétone, 0°C iv. SOCl2, CH2Cl2, 0°C.

La chaîne allylique du polymère est transformée en acide carboxylique par hydroboration suivie d’une oxydation de Jones, puis en chlorure d’acyle par réaction avec du chlorure de thionyle. Ces modifications post-polymérisation permettent de lier des PEG [75]et des ligands de récepteurs céllulaires (la sélectine) [76]. Les polymères fonctionnalisés avec du PEG s’auto- assemblent en solution aqueuse pour former des nanoparticules.

L’introduction d’une fonctionnalité pendante le long de la chaîne aliphatique permet d’introduire une large gamme de molécules et d’accéder à d’autres architectures telles que les peignes.

Dans le document Synthèse et étude d’architectures complexes à base de poly(lactide) et de poly(2-isopropyl-2-oxazoline) pour des applications biomédicales (Page 45-50)