Fonction glucocorticoïde

2.1. Rôle des glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes sont représentés par le cortisol chez l’Homme et la corticostérone chez les rongeurs. Ils permettent notamment de faire face à des situations de stress qu’elles soient d’origine endogène (anxiété, infection) ou liées à l’environnement (stress proie- prédateur, traumatisme physique). Les glucocorticoïdes régulent le métabolisme des glucides, des protéines, des lipides et ont une action sur le métabolisme osseux, le système immunitaire et le système nerveux central.

Au niveau du métabolisme glucidique, le cortisol diminue l’entrée du glucose dans le tissu adipeux afin d’en diminuer le stockage et ainsi le rendre apte à répondre aux besoins énergétiques des cellules. Le cortisol augmente la synthèse hépatique de glucose à partir de substrats non glucidiques (néoglucogenèse) et stimule la transformation du glycogène en glucose (glycogénolyse). Ces effets biologiques vont dans le sens d’une élévation de la glycémie. En parallèle, il inhibe également la synthèse protéique et stimule le catabolisme

protéique afin de rendre les acides aminés disponibles pour la néoglucogenèse. Le cortisol a en outre une action au niveau du métabolisme lipidique en diminuant la lipogenèse et en favorisant la libération d’acides gras à partir des tissus adipeux. Ces acides gras sont des substrats énergétiques alternatifs pour les tissus en cas de pénurie de glucose (Arlt and Stewart, 2005). Le métabolisme osseux, et plus particulièrement calcique, se trouve impacté par le cortisol qui est capable de diminuer l’absorption intestinale de calcium (par effet antagoniste de la vitamine D) et augmente son élimination en inhibant la réabsorption tubulaire du calcium (Komori, 2016). Notons qu’à forte dose, les glucocorticoïdes ont un effet sur la balance hydroélectrolytique similaire à celui des minéralocorticoïdes via l’activation du MR ; ils peuvent donc avoir une incidence sur la rétention hydrosodée et la pression artérielle.

Au niveau du système immunitaire, les glucocorticoïdes diminuent la réponse immunitaire grâce à leur action anti-inflammatoire, à la base de leur utilisation en thérapeutique. Enfin, ils ont un effet orexigène et augmentent l’excitabilité du système nerveux central (Cain and Cidlowski, 2017).

2.2. Régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes

L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou axe corticotrope

La sécrétion de cortisol par la surrénale est soumise au contrôle de l’axe hypothalamo- hypophysaire (Figure 12). Cet axe est activé le matin selon un rythme circadien et en réponse à un stress environnemental et/ou métabolique (Locatelli et al., 2010; Chung et al., 2011). L’ACTH est un polypeptide de 39 acides aminés synthétisé à partir de la proopiomélanocortine (POMC) par les cellules du lobe antérieur de l’hypophyse. Sa sécrétion est contrôlée positivement par la corticolibérine (corticotropin-releasing hormone ; CRH) et l’AVP, deux hormones produites et secrétées par le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus. L’AVP a des effets très modestes sur la sécrétion d’ACTH mais elle potentialise l’action de la CRH. La CRH a une action rapide en stimulant l’exocytose d’ACTH et un effet à plus long terme en promouvant sa synthèse via la stimulation de l’expression de la POMC (Raff et al., 2014). Au cours du nycthémère, la concentration minimum d’ACTH circulante est mesurée dans le sang vers minuit tandis qu’un pic d’ACTH est observé vers 8h, le taux plasmatique d’ACTH diminue ensuite tout au long de la journée. La fixation de l’ACTH à son récepteur active la voie AMPc/PKA comme expliqué précédemment, ce qui a pour conséquence d’augmenter la sécrétion de cortisol. L’ACTH stimule également la production de facteurs vasoactifs et angiogéniques qui, indirectement, stimulent la stéroïdogenèse par une augmentation du flux

sanguin irriguant la glande (Lefebvre, Duparc et al., 2015). Globalement, l’ACTH exerce une régulation paracrine indirecte via ses effets sur les nombreuses populations cellulaires composant l’environnement surrénalien.

Figure 12 : Régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes par l’axe hypothalamo-hypophysaire chez l’Homme. Sous l’effet d’un stimulus comme le stress, l’axe hypothalamo-hypophysaire stimule la

production de cortisol par la surrénale. Le cortisol exerce ensuite un rétrocontrôle négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire. Ac : adénylate cyclase, ACTH : adrénocorticotrophine, AMPc : adénosine mono-phosphate cyclique, AVP : arginine-vasopressine, CRH : corticolibérine, MC2-R : récepteur des mélanocortines de type 2, PKA : protéine kinase A.

Suivant la variation nycthémérale de la sécrétion de l’ACTH, le cortisol est libéré selon un rythme circadien ; le taux plasmatique de cortisol est faible entre 23h et 1h, puis il augmente progressivement au cours de la nuit pour atteindre un maximum entre 6h et 9h le matin (Paragliola et al., 2017). Après sa libération dans la circulation systémique, le cortisol est majoritairement transporté par la transcortine ou CBG (corticosteroid binding globulin), une

protéine produite par le foie qui lui est spécifique et dans une moindre mesure par l’albumine (Perogamvros et al., 2012). Seulement 5% du cortisol circule sous forme libre dans le plasma ; c’est cette fraction qui est capable d’interagir sur les tissus cibles. La demi-vie du cortisol est d’environ 60 min. Au niveau hépatique, le cortisol fait l’objet d’une 6-hydroxylation et d’une glucuroconjugaison (Pal, 1978; Raff et al., 2014). Ces métabolites inactifs sont ensuite excrétés dans les urines conjointement avec du cortisol libre.

Le cortisol agit au niveau des tissus cibles en se fixant sur son récepteur intracellulaire ; le récepteur aux glucocorticoïdes (GR ; glucocorticoid receptor) (Busada and Cidlowski, 2017). Le complexe hormone-récepteur a la capacité de se fixer sur les nGRE (negative

glucocorticoid responsive elements) présents au niveau de la séquence régulatrice des gènes

cibles afin de moduler la transcription génique (Dostert and Heinzel, 2004). Par ce mécanisme, le cortisol plasmatique exerce un rétrocontrôle négatif sur l’axe HH ; il est en effet capable de diminuer la sécrétion de CRH et d’inhiber l’expression de la POMC (Beyer et al., 1988; Lundblad and Roberts, 1988).

Effets directs de l’ACTH au niveau surrénalien

En dehors de l’action exercée sur la libération du cortisol, l’ACTH stimule l’expansion du cortex surrénalien et la capacité des cellules à produire des corticostéroïdes, notamment via la stimulation de l’expression de son propre récepteur et de MRAP, SCARB1, StAR et de différents gènes intervenant dans la stéroïdogenèse tels que CYP11B1, CYP17A1, CYP21A2 et

HSD3B2 (Xing et al., 2010). A l’inverse, les déficits en ACTH induisent une régression de la

ZF (Thomas et al., 2004).

Dissociation de l’axe hypothalamo-hypophysaire / surrénale

Chez l’Homme, en réponse à un stress intense comme une chirurgie ou un sepsis (réponse inflammatoire généralisée), les taux plasmatiques d’ACTH et de cortisol sont augmentés dans un premier temps, puis la concentration d’ACTH circulante diminue alors que celle du cortisol reste élevée (Roth-Isigkeit and Schmucker, 1997; Vermes and Beishuizen, 2001; Bornstein et al., 2008). Ces données mettent en évidence une dissociation entre les sécrétions d’ACTH et de cortisol et suggèrent une réponse au stress non médiée par l’ACTH. Cette altération de l’axe corticotrope a également été observée chez les patients sujets à la dépression ou suite à un stress post-traumatique (Rubin et al., 2006; Pervanidou and Chrousos, 2007). Chez le rat, l’application d’un stress chronique de contention pendant 14 jours engendre

une dissociation entre les sécrétions d’ACTH et de corticostérone qui s’accompagne d’une augmentation de la production intrasurrénalienne de sérotonine et d’acide 5- hydroxyindolacétique (métabolite attestant de la dégradation de la sérotonine), et la surexpression du récepteur sérotoninergique eutopique 5-HT7 au sein de la corticosurrénale (García-Iglesias et al., 2013). L’activation d’une boucle de régulation sérotoninergique pourrait avoir pour fonction d’élever le taux de glucocorticoïdes indépendamment de l’ACTH, qui est freinée du fait du rétrocontrôle par les glucocorticoïdes, dans une situation de stress intense et prolongé.

Parallèlement à ces travaux, des auteurs ont mis en évidence, chez des patients souffrant d’une affection sévère pris en charge en unité de soins intensifs, une diminution de l’expression d’enzymes responsables du catabolisme du cortisol, et notamment des 5α- et 5β-réductases dans le foie et de la 11β-HSD2 dans le rein, se traduisant par une augmentation de la demi-vie du cortisol plasmatique (Boonen et al., 2013, 2015).

Globalement, la dissociation observée entre la baisse du taux d’ACTH et le maintien de taux de cortisol élevés en condition de stress majeur et prolongé peut donc relever de deux mécanismes : i) l’intervention de facteurs stimulants intrasurrénaliens indépendants de l’ACTH ; ii) la réduction du métabolisme périphérique du cortisol.