• Classe pharmacologique
Plus récemment, les patients diagnostiqués à des stades métastatiques mais néanmoins dans un bon état général, ont été traités avec le protocole poly-chimiothérapeutique appelé FOLFIRINOX (64). En effet, les résultats encourageants de ce protocole dans le traitement du cancer du colon (un traitement de première intention à base de folfirinox améliore la médiane de survie de 3,5 mois par rapport aux traitements monochimiothérapeutiques) (65) ont offert une nouvelle possibilité de traitement pour le cancer du pancréas.
• Mode d’action
Ce protocole correspond à la combinaison de l’irinotecan (induit des lésions simple- brin de l'ADN), oxaliplatine (agent antinéoplasique), 5-FU (antimétabolite de la famille des
analogues pyrimidiques) et acide folinique (métabolite actif de la vitamine B9 utilisé comme adjuvant des chimiothérapies).
• Données cliniques
Les patients traités par Folfirinox recoivent le premier jours un bolus composé des 4 molécules puis ce même jours, les patients sont placés sous diffuseur en continu de 5-FU durant 46H. Cette combinaison de molécules chimiothérapeutiques permet d’augmenter la survie globale des patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique. En effet, comme le montre la figure 11, la médiane de survie est de 11,1 mois avec le folfirinox au lieu de 6,8 mois avec la gemcitabine. Concernant la survie sans progression, la médiane est de 6,4 mois avec le FOLFIRINOX contre 3,3 mois avec la gemcitabine (66).
Il est important de noter que parallèlement à ces améliorations drastiques de la survie globale et de la survie sans progression, de sévères effets secondaires ont été recensés : incidence plus élevée de neutropénie de grade 3 ou 4, de neutropénie fébrile, de thrombocytopénie, de diarrhée, neuropathie sensorielle et enfin, une alopécie de grade 2 (accélération de la chute capillaire).
Il est courant que les patients diagnostiqués avec un CP métastatique reçoivent de la gemcitabine en traitement de deuxième intention après le folfirinox.
I-3-2-2-c- Le nab-paclitaxel
• Classe pharmacologique
Le paclitaxel est le nom commercial du taxol qui est une molécule chimio thérapeutique de la famille des taxanes découverte en 1967 (67). Ces diterpènes ont initialement été isolés de l’if de l’ouest qui est un conifère originaire d’Amérique du nord. Les taxanes qualifiés de poison du fuseau, se lient à la tubuline beta, ce qui inhibe la dépolymérisation des microtubules kinetochoriens nécessaires à la séparation des chromosomes et donc bloque les cellules en métaphase (68).
L’efficacité de ces molécules a initialement été prouvée pour le cancer du sein et le cancer du poumon (69). La faible efficacité de la gemcitabine et la résistance connue des cellules cancéreuses pancréatiques à cette drogue ont engendré l’intérêt pour cette nouvelle chimiothérapie. Les premiers résultats concernant l’utilisation des taxanes en clinique pour le CP furent décevants (amélioration de la médiane de survie très faible) et mirent en évidence une toxicité (neutropénie, neuropathie, réactions d’hypersensibilité) car ces molécules sont hydrophobes et donc nécessitent l’utilisation de solvants potentiellement toxiques (crémophor EL, tween80) (70).
Récemment, pour éviter l’utilisation des solvants et donc contrecarrer cette toxicité, le Nab-Paclitaxel ou Abraxane a été développé. Cette véritable innovation technologique basée sur la « nab-Technologie TM» consiste à lier des molécules chimiothérapeutiques actives à des nanoparticules d’albumines (130nm). Ainsi, le transport des taxanes est médié par l’albumine, transporteur naturel des molécules hydrophobes de l’organisme (hormones, acides gras, vitamines). Le deuxième intérêt est que les cellules tumorales absorbent des quantités élevées d’albumine ce qui favorise le ciblage des cellules tumorales (71).
Figure 12: Mécanisme d’action de l’abraxane
(Adapté de « Abraxane® » site internet de Celgene)
• Mode d’action
Comme détaillé sur la figure 12, après l’administration intraveineuse de l’Abraxane, les nanoparticules se dissocient puis sont captées par les récepteurs transmembranaires de l’albumine présents à la surface des cellules endothéliales des vaisseaux appelés gp60. Elles sont alors endocytées dans des vésicules provenant d’invagination de la membrane plasmiques appelées cavéoles et ce, de façon clathrine indépendant. Ce phénomène appelé transcytose permet ainsi au complexe de traverser l’endothélium de la tumeur et d’atteindre l’espace inter tumoral dans lequel la protéine SPARC pour « secreted protein acidic and rich in cysteine », est sécrétée de façon abondante par les cellules tumorales. Cette protéine se lie alors à l’albumine par affinité, permettant ainsi de séquestrer le complexe albumine-paclitaxel dans la tumeur. Cette accumulation de paclitaxel induit alors une mort cellulaire par apoptose (72). Néanmoins, aucune corrélation n’a été montrée entre le taux d’expression de SPARc et l’activité du nab-paclitaxel. De ce fait, contrairement à ce qui fut publié (73), SPARc n’est pas un marqueur prédictif de réponse au Nab-paclitaxel (74).
Figure 13: Comparaison de la survie globale, de la survie sans progressionde patients atteints
d’un cancer du pancréas traités par gemcitabine et nab-paclitaxel ou gemcitabine seule. (Adapté de Von Hoff et al. 2013 (76))
Tableau 2: Effets secondaires recensés pour des patients atteints d’un cancer du pancréas, traités par gemcitabine et nab-paclitaxel ou gemcitabine seule (Adapté de Von Hoff et al. (76))
• Données cliniques
Le nab-paclitaxel n’est utilisé qu’en combinaison avec la gemcitabine car il potentialise l’effet de la gemcitabine notamment via une inhibition de la cytidine désaminase (75). Il est important de noter qu'il ne dispose pas encore de l'autorisation de mise sur le marché en France. Les données cliniques, représentées figure 13 et visant à comparer la gemcitabine seule versus la gemcitabine plus nab-paclitaxel ont mis en évidence une amélioration de la survie globale avec une médiane de 8,5 mois pour le groupe gemcitabine/nab-paclitaxel contre 6,7mois pour le groupe gemcitabine, de la survie sans progression avec une médiane de 5,5 mois pour le groupe gemcitabine/nab-paclitaxel contre 3,7 mois pour le groupe gemcitabine (76).
Comme regroupés dans le tableau 2 ci dessous, des effets secondaires ont tout de même été observés.
I-3-2-3-Radiothérapie
La radiothérapie appliquée au CP consiste à soumettre des rayonnements énergétiques au niveau de la zone abdominale, le plus souvent en combinaison avec la chimiothérapie dans
Effet secondaire Pourcentage pour le groupe Gemcitabine/Nab-Paclitaxel
Pourcentage pour le groupe Gemcitabine Neutropénie de grade 3 ou plus 38% 27%
Fatigue 17% 7%
Neuropathie 17% 1%
le cas où les patients ont une tumeur localement avancée, non opérable. On parle alors de radio chimiothérapie. La radiothérapie peut également être utilisée en traitement préopératoire, qualifiée de néo adjuvante, pour des patients dont la résection chirurgicale est possible. Enfin, elle peut être utilisée chez certains patients pour atténuer certains symptômes tels que la douleur abdominale. Néanmoins, de nombreuses équipes travaillent depuis plusieurs années sur l’optimisation de ce type de thérapie pour améliorer différents paramètres à savoir, la dose de rayonnement, la taille du champ et la technique en elle même tout ceci afin de pouvoir évaluer de plus près les bénéfices apportés par cette technique en terme de survie, de contrôle local de la maladie et enfin de la qualité de vie du patient (77). De réels efforts sont à faire pour améliorer l’effet de la radiothérapie dans le traitement du cancer du pancréas.
I-3-2-4- Biothérapies
Toute la complexité du traitement du cancer du pancréas revient aux différentes
altérations géniques dénombrées et donc à une importante hétérogénéité cellulaire au sein
d'une même tumeur ou d'un même patient. En effet, il est décrit qu’une centaine de mutations peuvent être détectées dans une tumeur pancréatique ceci conduisant à des phénomènes de résistance clonale et donc au manque d’efficacité des biothérapies dites "ciblées" sur un seul gène ou protéine (78). En effet, BAY 12-9566 (inhibiteur des métallo protéinases), lonafarnib (inhibiteur de la farnésyl transférase), bevacizumab (anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire), cetuximab (anticorps monoclonal murin humanisé ciblant et bloquant le récepteur au facteur de croissance épidermique), axitinib (inhibiteur des tyrosines kinases, spécifique des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire et le sorafenib (inhibiteur multikinases)sont toutes des biothérapies qui malgré leur étude en clinique, n'ont pas démontré une activité permettant de prolonger la médiane de survie des patients. Seul l'erlotinib (inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique) a pu montrer un effet significatif, bien qu'insuffisant, en terme de survie en comparaison du traitement chimiothérapeutique à base de gemcitabine (79). Les autres raisons de ce manque d’efficacité des biothérapies sont ; l’importante réaction desmoplasique fibreuse du stroma et la faible perfusion des
tumeurs qui diminuent considérablement l’accessibilité des drogues dans la tumeur. Cela a
engendré le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le microenvironnement tumoral discutées dans la partie suivante.
Figure 14: Composition du stroma tumoral (MEC: matrice extra cellulaire, CE: cellule endothéliale,
CI : cellule immunitaire) (Adapté de Apte et al. 2013 (81))