Dans le foie

5. Dans le foie

La relation entre le SNA et le tissu hépatique a été décrite pour la première fois par Jungermann et al lorsqu’ils ont mis en évidence que la stimulation électrique des fibres nerveuses de foies isolés perfusés de rat induisait une augmentation de la libération de glucose plasmatique, une diminution de l’urée et de la formation de glutamine ainsi qu’une réduction de la production de corps cétoniques. Par ailleurs, en parallèle de ces observations, ils ont pu mettre en évidence une augmentation de la concentration plasmatique en NA dans la veine hépatique, laissant supposer que les fibres nerveuses stimulées appartenait au SNS (Jungermann et al., 1987). Quelques années plus tard, ces résultats ont été confirmés chez des lapins chez qui la stimulation hypothalamique des noyaux ventromédians (et donc une stimulation centrale du SNS) induisait rapidement une augmentation de la glycémie plasmatique associée à une diminution du contenu hépatique en glycogène (Shimazu, 1996). D’autres expériences ultérieures ont confirmé l’innervation directe par le SNA du tissu hépatique (Buijs et al., 2003; Delalande et al., 2004; la Fleur et al., 2000). Les fibres nerveuses sympathiques et parasympathiques prennent leur origine dans l’hypothalamus puis vont suivre la veine porte, l’artère hépatique ainsi que les voies biliaires. Les nerfs sympathiques prennent leur origine au niveau des vertèbres T7 à T10 Figure 6 : Contrôle de la sécrétion d’insuline par les cellules β-pancréatiques

A. Sécrétion d’insuline induite par la fixation de glucose sur son récepteur. B. Inhibition de la sécrétion d’insuline induite par le glucose après stimulation sympathique via les récepteurs 2 -adrénergiques.

2 : récepteur 2-adrénergique ; Canal KATP : canal au potassium ATP dépendant ; Gi : protéine G inhibitrice ; Gi : sous-unité  de la protéine Gi ; Gβ : sous-unité β de la protéine Gi ; NA : noradrénaline

42 puis innervent le foie via le ganglion cœliaque, alors que les nerfs parasympathiques cheminent à travers le nerf vague. La distribution des terminaisons nerveuses varie en fonction des espèces, elle est limitée aux vaisseaux et aux cellules parenchymateuses adjacentes chez le rat et la souris alors que chez le primate non humain et l’homme, les terminaisons nerveuses arrivent jusqu’aux acini hépatiques. Toutefois, même si l’innervation reste limitée à la surface, le message neuronal se répand à travers tout le tissu grâce aux « gap junctions ».

Dans le tissu hépatique, tous les effets induits par le SNS se font principalement via la stimulation des récepteurs 1-adrénergiques et très peu via les récepteurs β2-adrénergiques (Seydoux et al., 1979; Ulken et al., 1991). Après fixation de NA sur ces récepteurs, on observe une activation de la PLC d’où production d’IP3 qui va permettre le relargage du calcium du réticulum sarcoplasmique dans le cytosol. Les ions Ca²⁺ vont permettre l’activation de la glycogène phosphorylase kinase (liaison à sa sous-unité calmoduline), et donc la phosphorylation de la glycogène phosphorylase, qui sera sous forme active, et de la glycogène synthase, qui sera sous forme inactive (figure 7).

Figure 7 : Stimulation sympathique de la glycogénolyse hépatique

1 : récepteurs 1-adrénergiques ; Gq : protéine Gq ; GPK : glycogène phosphorylase kinase ; GP : glycogène phosphorylase (inactive) ; pGP : glycogène phosphorylase phosphorylée (active) ; IP3 : inositol-1,4,5-triphosphate ; NA : noradrénaline ; PIP2 : phosphatidylinositol-4,5-biphosphate ; PLC-β : phospholipase Cβ

43 La stimulation sympathique a donc pour conséquence une activation de la glycogène-phosphorylase et de la glucose-6-phosphatase ainsi qu’une inhibition de la glycogène synthase. Cette régulation enzymatique entraîne une diminution des réserves hépatiques en glycogène et une augmentation de la synthèse de glucose qui va être libéré dans la circulation sanguine. A côté de ces effets sur le métabolisme glucidique, le SNS a également un rôle au niveau du métabolisme lipidique où il va permettre de réguler la sécrétion des TG, de l’apo-B et des « very-low density lipoprotein » ou VLDL (Mizuno and Ueno, 2017; Taher et al., 2016; Yi et al., 2010). En effet, Yamagauchi et al ont montré sur des foies de rats que la perfusion in situ de NA diminuait la sécrétion de TG d’un facteur de 60% par rapport au contrôle. Par ailleurs cet effet met en jeu les récepteurs 1 puisque la perfusion de phényléphrine permet de reproduire l’effet de la NA sur les TG au contraire d’une perfusion d’isoprénaline. De même, la sécrétion de l’apoprotéine ApoB (apoprotéine majoritaire des VLDL) est inhibée en présence de NA sans avoir d’effet sur sa synthèse. Ainsi, la sécrétion de VLDL par le foie va être diminuée en cas de stimulation par la NA (Tavares and Seelaender, 2008; Yamauchi et al., 1998) ou par l’adrénaline (Brindle and Ontko, 1988). Au niveau de la production des corps cétoniques, les résultats de différentes études sur l’effet de l’innervation hépatique par le SNS sont contradictoires. Les premières recherches menées sur des foies de rats perfusés in situ ont montré que la stimulation sympathique, via l’interaction NA et ATP, inhibait la production hépatique d’acétoacétate et de β-hydroxybutyrate ainsi que leur sécrétion plasmatique (Beuers et al., 1986; Yamamoto et al., 1995). Plus tard, Krentz et al ont, eux, étudié chez des volontaires sains les effets obtenus par perfusion de catécholamines à dose physiologique et à dose pathologique sur la sécrétion hépatique des corps cétoniques. Comme la production des corps cétoniques dépend de la disponibilité en acides gras libres, ils ont rapporté la concentration plasmatique en corps cétoniques à celle des acides gras libres. Il ressort de leur étude qu’à dose physiologique, aussi bien la NA que l’adrénaline stimule la sécrétion des corps cétonique, alors qu’à dose pathologique, seule la NA a un effet stimulant sur celle-ci (Krentz et al., 1996).

44