Filtres ADME-Tox

Dans les années 1990, l'échec des candidats médicaments lors des phases cliniques était

principalement imputable à de mauvaises performances pharmaco-cinétiques et de

biodisponibilité (Figure 16).

Figure 16. Evolution des causes d'attrition des candidats médicaments lors des phases

62

Il est alors apparu nécessaire de prendre en compte ces critères dès les phases précoces de

R&D pour tenter de diminuer le taux d'échec des candidats-médicaments. La mise en place de

filtres ADME (Absorption Distribution Métabolisme et Elimination)-Tox (Toxicité) des

chimiothèques avant tout processus de criblage a donné d'excellent résultats. En effet, même

si des tentatives d'amélioration de la prédiction des caractères ADME et de la toxicité sont

encore à l'étude, le taux d'échec attribuable à une mauvaise pharmaco-cinétique ou

biodisponibilité a chuté de 40 % à moins de 10 % en 10 ans. Actuellement, le manque

d'efficacité et la toxicologie sont les principales causes d'arrêt de développement de

candidat-médicaments

³¹

.

2.2.3.3.1 Règles de Lipinski

Les chimiothèques étant utilisées dans les processus de R&D de nouveaux médicaments, il

semble raisonnable de ne tester que les molécules possédant des caractères susceptibles de

faire d’elles des médicaments (autrement dénommé « drug-likeness »). Cependant,

l’évaluation de ces caractéristiques n’est pas aisée, et ainsi au fil des ans, différents critères de

sélection, la plupart du temps basés sur des propriétés physico-chimiques, ont été proposés.

Ainsi, en 1997, Lipinski et ses collègues de Pfizer

⁴⁶

proposent ce qu'on appelle couramment

la « règle de Lipinski » ou la « règle de 5 » (Tableau 5). La définition de cette règle repose sur

la recherche de propriétés communes à 2245 molécules extraites du WDI (World Drug Index)

ayant au moins atteint la phase II des essais cliniques et donc présentant a priori de bonnes

valeurs de solubilité et de perméabilité intestinale. La « règle de Lipinski » propose ainsi des

valeurs seuils pour le poids moléculaire (PM), le nombre d'accepteurs et de donneurs de

liaisons hydrogènes (ALH et DLH) et le coefficient de partition eau/octanol (logP). Selon

cette règle, un composé est plus susceptible de posséder une mauvaise biodisponibilité orale

lorsque’il présente plus d’une violation de cette règle.

63

Propriétés

physico-chimiques ^{« Drug-likeness » « Lead-likeness »}

Règle de

Lipinski

⁴⁶

^{Veber et al.}

76

Hann et

Oprea

³⁹

^{Règle des 3}

47

Poids moléculaire (PM)

en Daltons ≤ 500 ≤ 460 < 300

Lipophilie (logP) ≤ 5 -4/4.2 ≤ 3

Nombre de donneurs de

liaisons hydrogène (DLH) ≤ 5 ^{DLH + ALH ≤}

12 * ≤ 5 ≤ 3

Nombre d'accepteurs de

liaisons hydrogène (ALH) ≤ 10 ≤ 9 ≤ 3

Aire de la surface polaire

(ASP) ≤ 140 Ų * ≤ 170 Ų (≤ 60)

Nombre de liaisons

rotatives (nrot) ≤ 10 ≤ 10 (≤ 3)

Nombre de cycles

aromatiques ≤ 4

Perméabilité membranaire

(Caco-2) ≥ 100

Solubilité dans l'eau

(logS) ^-5/0.5

Tableau 5. Valeurs seuils des différentes propriétés physico-chimiques définissant le

caractère « drug-like » ou « lead-like » d'un composé. Pour la règle de Veber et al., le

symbole « * » signifie que l'un ou l'autre de ces critères doit être respecté en plus du nombre

de liaisons rotatives

Depuis, des tentatives pour affiner cette prédiction ont été menées, notamment par étude de

données de pharmaco-cinétiques chez le rat

^{77, 76}

, ou par assouplissement de ces règles en

appliquant un poids différent à chacune des propriétés physico-chimiques étudiées

⁷⁸

. Ainsi,

Veber et ses collègues

⁷⁶

proposent une simplification des règles de « Lipinski » après analyse

des données pharmaco-cinétiques chez le rat pour 1100 candidats médicaments issus de la

base de données de biodisponibilité orale SmithKline Beecham (Tableau 5). Dans cette

nouvelle méthode de prédiction de la biodisponibilité orale, seul le nombre de liaisons

rotatives et soit l'aire de la surface polaire ou soit l'addition du nombre de donneurs et

d'accepteurs de liaisons hydrogènes sont pris en compte. Une autre approche, suggérée par

Hann et Oprea

³⁹

, s'intéresse à définir le caractère « lead-like » des composés (Tableau 5). En

effet, lors d'un criblage virtuel, ce ne sont pas des médicaments qui sont recherchés mais des

hits et des leads qui seront ensuite optimisés pour obtenir des candidats-médicaments. Si ces

leads se conforment aux règles de Lipinski, les optimisations ultérieures risquent de donner

des composés qui eux ne seront plus « drug-like ». Pour proposer de nouveaux critères

64

permettant d'évaluer le caractère « lead-like » des composés, Hann et Oprea ont étudié les

différences existantes entre les leads et les médicaments par comparaison de la distribution

des propriétés de 176 leads et de 532 médicaments

⁷⁹

(Figure 17). Les critères proposés

précédemment pour définir le caractère « drug-like » sont conservés mais avec des valeurs

seuils ajustées, et de nouveaux sont à prendre en compte tels que le nombre de cycles

aromatiques, la perméabilité intestinale mesurée sur des cellules Caco-2, et la solubilité dans

l'eau (logS). De même, une règle de 3 (ou « rule of three ») a été définie

⁴⁷

pour construire des

chimiothèques de fragments présentant un caractère « lead-like » (voir paragraphe 2.2.1.1.2).

Les valeurs seuils de poids moléculaire, de lipophilie, et du nombre d’accepteurs et de

donneurs de liaisons hydrogènes (Tableau 5) ont été déduites de l’analyse des propriétés

physico-chimiques de fragments ayant été identifiés comme hits lors de criblages virtuels. Le

nombre de liaisons rotatives et l’aire de la surface polaire ont aussi été mis en évidence

comme des critères intéressant de sélection de fragments « lead-like ».

65

Figure 17. Comparaison de la distribution de huit propriétés entre les leads (en noir) et les

médicaments (en gris) : le poids moléculaire (a), le logP calculé (b), la solubilité logS (c), la

fraction d'aire de surface polaire (d), et non polaire (e), la somme du nombre de donneurs et

d'accepteurs de liaison (f), le nombre de cycles aromatiques (g) et le nombre de liaison

rotatives (h). L'axe vertical représente le nombre de composés. Les valeurs ml et mm

indiquent la valeur médiane de chaque propriété pour les leads et les médicaments

respectivement (d’après

79

66

2.2.3.3.2 Toxicologie

La toxicité d'un candidat-médicament est l'un des paramètres les plus redoutés par les

développeurs, surtout lorsqu'il entre en phases cliniques. En effet, un candidat-médicament

présentant des effets secondaires graves lors des phases cliniques est immédiatement

abandonné, et ce généralement de manière définitive. Il est donc très important de tenter de

prédire la toxicité d'un composé à partir de sa structure lors des phases précoces de

développement R&D. La toxicité peut être classifiée selon l'organe affecté (hépatotoxicité,

néphrotoxicité, cardiotoxicité, …) ou selon le mécanisme de toxicité (génotoxicité,

mutagénicité, carcinogénicité, ...). De nombreuses méthodes in silico ont donc été mises en

place pour tenter de prédire la toxicité, les effets secondaires et le métabolisme des

composés

⁸⁰

, c’est ce qu'on appelle la toxicologie in silico ou toxicologie computationelle :

construction de bases de données toxicologiques, établissement de modèles QSAR

(Quantitative Structure-Activity Relationship ou relation quantitative structure-activité), et

méthodes basées sur la structure

⁸¹

.

Bases de données toxicologiques

Les bases de données toxicologiques regroupent des informations obtenues d'études de

toxicité provenant de diverses sources (recherche académique, industries pharmaceutique,

chimique, cosmétique, alimentaire, …) pour permettre la recherche et la création de modèle

de prédiction de toxicité pour des composés similaires

⁸¹

. De nombreuses bases de données

publiques (Tableau 6) et privées ont donc été construites dans ce but.

67

Database Site web Type de données

CCRIS (Chemical Carcinogenesis

Research Information System)

http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?CCRIS

documentation relative à la

carcinogénicité pour 8000 composés

FAERS (FDA Adverse Effects

Reporting System)

http://www.fda.gov/Drugs/Guidance

ComplianceRegulatoryInformation/S

urveillance/AdverseDrugEffects/def

ault.htm

documentation de

pharmacovigilance relative à la

toxicité

IRIS (Integrated Risk Information

System)

http://cfpub.epa.gov/ncea/iris/index.

cfm

documentation relative à la toxicité

de composés chimiques

environnementaux

ITER (International Toxicity

Estimates for Risk Assessment) ^{http://www.tera.org/iter/}

documentation relative à la

carcinogénicité pour 600 composés

chimiques environnementaux

JECDB (Japanese Ministry of

Health, Labour and Welfare

Chemical Toxicity Database)

http://dra4.nihs.go.jp/mhlw_data/jsp/

SearchPageENG.jsp

documentation relative à la toxicité

pour 369 composés

NPIC (National Pesticide

Information Center) ^{http://npic.orst.edu}

documentation relative à la toxicité

de pesticides

PAN Pesticide (Pesticide Action

Network North America) ^{http://www.pesticideinfo.org/}

documentation relative à la toxicité

et l'écotoxicité de 6500 pesticides,

insecticdes et herbicides

STITCH (Search Tool for

Interactions of Chemicals) ^{http://stitch.embl.de/}

documentation relative à la toxicité

de 68000 composés

ToxRefDB (Toxicity Reference

Database) ^{http://www.epa.gov/ncct/toxrefdb/ documentation relative à la toxicité}

ACToR (Aggregated

Computationnal Toxicology

Ressource)

http://actor.epa.gov/actor/faces/ACT

oRHome.jsp

données numériques expérimentales

de toxicité pour 500000 composés

chimiques environnementaux

CPDB (University of California,

Berkeley, Carcinogenic Potency

Database)

http://potency.berkeley.edu/

données numériques expérimentales

de carcinogénicité pour 1547

composés

Drugs@FDA ^{http://www.fda.gov/Drugs/Informati}

onOnDrugs/ucm135821.htm

données numériques expérimentales

de toxicité

DSSTox (Distributed

Structure-Searchable Toxicity)

http://www.epa.gov/ncct/dsstox/inde

x.html

données numériques expérimentales

de toxicité

EXTOXNET (Extension

TOXicology NETwork) ^{http://extoxnet.orst.edu/ghindex.html}

données numériques expérimentales

de toxicité de pesticides

Gene-Tox

http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?GENETOX

données numériques expérimentales

de toxicité pour 3000 composés

LAZAR (LAZy structure-activity

Relationships database) ^{http://www.in-silico.de/}

données numériques prédites sur la

néphrotoxicité, mutagénicité et

carcinogénicité

Riskline, KemI http://apps.kemi.se/riskline/ ^{données numériques prédites sur la}

toxicité

TEXTRATOX ^{http://www.vet.utk.edu/TETRATOX}

/index.php

données numériques prédites sur la

toxicité aquatique de 2400 composés

Tableau 6. Présentation de quelques bases de données toxicologiques publiques en fonction

68

Prédiction de la toxicité à l'aide de modèles QSAR

L'utilisation de modèles QSAR (voir 3.3) est l'une des méthodes les plus populaires pour

prédire la toxicité d'un composé. L'utilisation de modèles QSAR prédictif fait même partie des

exigences de l'autorité de régulation européenne des composés chimiques (REACH :

Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals) dans l'Union

Européenne

⁸³

. Les modèles QSAR utilisés sont des équations mathématiques permettant

d'estimer la toxicité de nouveaux composés en utilisant les valeurs de toxicité obtenues

précédemment avec d'autres composés

⁸¹

. Très souvent, les modèles QSAR sont construits à

partir des données extraites des bases de données de toxicologie précédemment présentées.

Les études QSAR de toxicologie sont particulièrement populaires pour étudier la

carcinogénicité et la génotoxicité, comme en témoigne les 78 modèles QSAR non

commerciaux correspondant recensés en 2008 par Benigni et Bossa

⁸⁴

. Les modèles QSAR

sont aussi très utiles pour la prédiction de toxicité affectant un organe précis, telle que

l'hépatotoxicité et la néphrotoxicité

⁸⁵

. Pour permettre d'obtenir ces modèles prédictifs, de

nombreux logiciels publics ou commerciaux ont été développés (Tableau 7), les logiciels

DRAGON et CODESSA étant les plus cités

⁸²

.

69

Logiciel Site web Type

CODESSA (Comprehensive

Descriptors for Structural and

Statistical Analysis)

http://www.codessa-pro.com/ commerciale

DRAGON ^{http://www.talete.mi.it/products/dragon_}

description.htm ^commerciale

GOLPE (Generating Optimal

Linear PLS Estimations) ^{http://www.miasrl.com/golpe.htm commerciale}

PRECLAV (PRoperty Evaluation

by CLAss Variables)

http://www.softpedia.com/get/Science-CAD/PRECLAV.shtml ^commerciale

ChemProp (Chemical Properties

Estimation Software System) ^{http://www.ufz.de/index.php?en=10684 public}

CORAL (CORrelation And Logic) http://www.insilico.eu/coral public

OEBCD ToolBox http://www.oecd.org/env/ehs/ public

RmSquare http://aptsoftware.co.in/rmsquare/ public

T.E.S.T. (Toxicity Estimation

Software Tool)

http://www.epa.gov/nrmrl/std/qsar/qsar.

html ^public

Virtual Computational Chemistry

Laboratory ^{http://www.vcclab.org/ public}

Tableau 7. Liste de quelques programmes publics et commerciaux permettant d'obtenir des

modèles QSAR de toxicologie prédictifs (d'après

⁸²

).

Prédiction de la toxicité par des méthodes basées sur la structure

La prédiction de la toxicité par des méthodes basées sur la structure consiste à prédire par

docking (voir paragraphe 4.5) la liaison des candidats-médicaments à des cibles connues pour

leur implication dans des mécanismes de toxicité. C’est notamment le cas des canaux

potassiques hERG (human Ether-a-go-go Related Gene) dont l’inhibition provoque une

cardiotoxicité potentiellement mortelle, les torsades de pointes

⁸⁶

. Cette toxicité par liaison

aux canaux potassiques hERG est notamment à l’origine du retrait du marché de plusieurs

médicaments, parmi lesquels le cisapride (PREPULSID®) ou encore la terfénadine

(SELDANE®)

⁸⁷

. De nombreuses tentatives ont donc été menées pour tenter de prédire le

potentiel d’inhibition des canaux potassiques hERG des composés dès les phases précoces de

R&D

^{88, 89, 90, 91, 92, 93}

. Du et ses collègues

⁹⁴

ont proposé une approche alternative, basée sur la

structure des canaux potassiques. En effet, par docking de ligands dans un modèle construit

par homologie des canaux potassiques hERG humains (aucune structure expérimentale

n’étant disponible), les valeurs de pIC50 prédites sont concordantes avec les valeurs

70

expérimentales. Ce modèle peut donc être utilisé pour filtrer une chimiothèque avant toute

étape de criblage, et ainsi identifier et éliminer de potentiels composés cardiotoxiques.

71

3 Criblage virtuel « ligand-based »

Lorsqu’au moins un ligand de la cible étudiée est connu, un criblage virtuel basé sur les

ligands ou « ligand-based » peut être mis en œuvre. Le principe de base commun à toutes les

méthodes basées sur les ligands est que des molécules similaires vont avoir tendance à

présenter des profils d’activité similaires

95

. La similarité des molécules peut se mesurer par

recherche de propriétés communes, qui seront utilisées comme descripteurs de similarité. En

fonction du nombre de ligands de référence pour la cible et du type de descripteurs,

différentes méthodes peuvent être employées : la recherche de similarité, le criblage à l’aide

de pharmacophore et les méthodes QSAR.

Dans le document Méthodes de criblage virtuel in silico : importance de l’évaluation et application à la recherche de nouveaux inhibiteurs de l’interleukine 6. (Page 64-74)