Figures

Figure 1 : Nombre de personnes atteintes du diabète, par région de la Fédération

internationale du diabète

... 26

-Figure 2 : Complications majeures du diabète

... 28

-Figure 3 : Prévalence de l'obésité (IMC ≥ 30 kg/m

) dans le monde chez les sujets de plus de

20 ans, par sexe et par niveau de développement du pays... 29

-Figure 4 : Prévalence de l'obésité (IMC ≥ 30 kg/m

) dans le monde par sexe et par tranche

d'âge. ... 30

-Figure 5 : algorithme de traitement des patients atteints de diabète de type 2

... 36

-Figure 6 : Action pharmacologique directe des agonistes du récepteur au GLP-1

... 44

Figure 7 : voie de synthèse des principaux acides biliaires ... 47

Figure 8 : structure et polarité de l'acide cholique ... 48

-Figure 9 : A : Activation de la production d'AMPc dans des cellules CHO exprimant TGR5. Les

composés ont été testés à la concentration de 2 µM

. ... 49

Figure 10 : Courbe doseréponse de 5 acides biliaires sur le récepteur TGR5. ... 50

-Figure 11 : Localisation d'une protéine de fusion TGR5-Green Fluorescent Protein exprimée

par des cellules CHO

. ... 51

-Figure 12 : Stimulation par des acides biliaires de la sécrétion de GLP-1 par des cellules

GLUTag de manière TGR5-dépendante

. ... 52

-Figure 13 : Impact d'un inhibiteur de l'adénylyl cyclase sur la sécrétion de GLP-1 stimulée par

le LCA

. ... 53

-Figure 14 : INT-777 entraine une augmentation AMP-dépendante de la phosphorylation

oxydative

... 54

-Figure 15 : Effet de l'activation de TGR5 sur l'activité de la D2 et sur la consommation

énergétique de HSMM

. ... 56

-Figure 16 : Schéma général des différentes voies de signalisation décrites suite à l'activation

du récepteur TRG5. ... 58

-Figure 17 : Structure et caractérisation des composés GSK1 et GSK2. Sécrétion de GLP-1

après une dose intra-jéjunale (1mg/kg) coadministrée avec un challenge au glucose à t =

0min (0.125 g/kg)

... 61

-Figure 18 : Structure et caractérisation des agonistes de TGR5 RO1 RO2 et tauroRO2

. .. 62

-Figure 19 : Structure et caractérisation de l'agoniste de TGR5 NOV1

. ... 64

-Figure 20 : Structure et caractérisation des agonistes de TGR5 PF1 et PF2

. ... 65

-Figure 21 : Structure et caractérisation de l'agoniste de TGR5 SI1

. ... 66

-Figure 22 : Etapes nécessaires à la distribution systémique d'un composé après

administration per os, organes exposés à chaque étape, et solutions possibles pour

empêcher cette distribution. ... 69

-Figure 23 : Schéma des différents mécanismes impliqués dans la perméabilité intestinale

.. -

71

-- 174 --

Figure 24 : relation entre le nombre de violation à la règle des 5 et les processus combinés et

individuels

. ... 72

Figure 25 : Structures d'antiinfectieux non absorbés par le tractus gastrointestinal. ... 73

-Figure 26 : Structure et caractérisation des agonistes de TGR5 SI2 et SI3

. ... 74

-Figure 27 : Structure et caractérisation des agonistes de TGR5 SI4 et SI5

. ... 75

-Figure 28 : Structure schématique d'un agoniste de TGR5 à visée topique intestinale et

stratégie de développement. ... 77

-Figure 29 : schéma du test cellulaire de transactivation utilisé lors du criblage à haut débit et

pour les expériences de doseréponse. ... 79

-Figure 30 : Courbe théorique obtenue lors d'une expérience de dose-réponse et paramètres

obtenus. ... 80

-Figure 31 : Structure des composés ayant servi de point de départ à l'optimisation du

pharmacophore et activité sur les récepteurs TGR5 humain et murin. ... 81

-Figure 32 : Conception des composés 7 et 8 par remplacement isostérique à partir des

composés 1, 3, 3’ et 3’’. ... 81

-Figure 33 : Structure radiocristallographique du composé 8e' obtenu lors de la réaction de

cyclodéshydratation du composé 8d. ... 85

Figure 34 : Structurer et activité des composés 3' et 3''. ... 90

-Figure 35 : Objectifs de l'exploration des relations structure-activité de la partie gauche des

composés 8 et 8f. ... 90

-Figure 36 : Changement du scaffold hétérocyclique central : passage du triazole (8) à

l'imidazole (14). ... 93

Figure 37 : Structure du T3P®. ... 95

-Figure 38 : Relations strucutre-activité sur les récepteurs humain et murin au cours des

changements de scaffold centraux (composé 3, 8 et 14). ... 95

Figure 39 : Structure radiocristallographique du composé 15. ... 96

-Figure 40 : Positions cibles de la première série d'exploration des relations structure activité

de la série des 5amino2thioimidazoles. ... 100

-Figure 41 : Positions cibles de la seconde série d'exploration des relations structure activité

de la série des 5amino2thioimidazoles. ... 106

-Figure 42 : Tentative de synthèse des composés 40, 41 et 42 par la cyclodéshydratation au

T3P®. ... 106

-Figure 43 : Représentation graphique de l'activité sur les récepteurs TGR5 humain et murin

des composés obtenus lors de l'optimisation du pharmacophore. ... 114

Figure 44 : Structure des kinétophores évalués au sein de ce projet. ... 117

Figure 45 : Structure d'un composé basé sur le 14, portant un kinétophore. ... 118

Figure 46 : Structure radiocristallographique du composé 48. ... 120

Figure 47 : Structures et activités sur le test primaire des composés 14, 48c et 48. ... 120

-Figure 48 : Structure générale des composés portant un kinétophore, basés sur les composés

14 et 36. ... 120

Figure 49 : Formule générale des dérivés mPEGylés. ... 122

-- 175 --

Figure 50 : Exemple de l'analyse de la répartition des longueurs au sein d'un composé

mPEGylé (le mPEG-Ts, n

= 16) ... 124

-Figure 51 : Comparaison de l'analyse RMN du composé 51 (en rouge) et du composé 52' (en

bleu). Mise en évidence en particulier de la différence de déplacement chimique entre les

protons et carbones des positions benzylique sur le cycle C (1) et en C4 de l'imidazole (2). .... -

128

-Figure 52 : Structure des composés 52, 53, 53

, 53

et 53

et 54. ... 131

Figure 53 : linkers envisagés pour éloignés le mPEG du pharmacophore. ... 134

-Figure 54 : Stimulation de la sécrétion de GLP-1 par des cellules entéroendocrines STC-1 en

présence d'agonistes de TGR5. ... 135

-Figure 55 : Configuration mise en place pour réaliser un test de perméabilité sur cellules

Caco2. ... 138

-Figure 56 : Représentation graphique de la perméabilité apparente (A vers B) et de la

demi-vie microsomale des composés mPEGylés en fonction de la longueur de la chaine mPEG. ... -

142

Figure 57 : Résumé des caractéristiques du composé 48. ... 143

-Figure 58 : Stimulation de la sécrétion de GLP-1 chez des souris C57Bl6 mâles par un bolus

glucose (2g/kg) et par le composé 48 (3x20 mg/kg) administrés par voie orale. ... 144

-Figure 59 : Stimulation de la sécrétion de GLP-1 chez des souris C57Bl6 mâles par le composé

48 administré par voie orale. ... 145

-Figure 60 : Effet sur le volume de la vésicule biliaire de souris C57Bl6 mâles du composé 48

(3x20 mg/kg) administré par voie orale. ... 147

-Figure 61 : Evaluation pharmacocinétique du composé 48 : volume de la vésicule biliaire et

concentration plasmatique et biliaire du composé 48. ... 148

Figure 62 : Résumé des caractéristiques du composé 51. ... 149

-Figure 63 : Stimulation de la sécrétion de GLP-1 chez des souris C57Bl6 mâles par le composé

51 (3x32 µmol/kg) administré par voie orale... 150

Figure 64 : Résumé des caractéristiques du composé 53. ... 151

-Figure 65 : Effet sur le volume de la vésicule biliaire de souris C57Bl6 mâles renourries ou

non du composé 53 (3x32 µmol/kg) administré par voie orale... 152

Figure 66 : Résumé des caractéristiques du composé 50. ... 152

-Figure 67 : Effet du composé 50 (3x32 µoml/kg) administré par voie orale sur la sécrétion de

GLP1 (A.) et sur le volume de la vésicule biliaire (B.). ... 154

-Figure 68 : Pharmacocinétique du composé 50 chez la souris C57Bl6 après administration du

composé 50 par voie orale (32 µmol/kg). ... 156

-Figure 69 : Effet du composé 50 (32 µoml/kg) administré par voie orale selon les protocoles

n°2a (A., en bleu) et n°2b (A, en brun) sur la sécrétion de GLP1 (B.). ... 158

-Figure 70 : Effet du composé 50 (32 µoml/kg) administré par voie orale selon les protocoles

n°2a et n°2b sur le volume de la vésicule biliaire. ... 159

-Figure 71 : Effet du composé 50 administré par voie orale (t-8h, A.) sur la sécrétion de GLP-1

(B.) et sur le volume de la vésicule biliaire (C.) ... 160

- 177 -