Fibrose radio-induite

2.2. D’un point de vue biologique 2.2.1. Généralités sur la fibrose

La fibrose est caractérisée par une accumulation excessive de composants de la matrice extra-cellulaire (MEC), notamment des collagènes, de la fibronectine et de l'acide hyaluronique au site de la lésion tissulaire, entraînant une diminution de la fonction de l’organe, pouvant aller jusqu’à sa défaillance, et des problèmes esthétiques qui ont un impact significatif sur la qualité de vie des patients (Borthwick et al., 2013).

2.2.2. Fibrose radio-induite

Le traitement par les RI déclenche une réponse inflammatoire et stimulent la réparation tissulaire. En effet des lésions immédiates peuvent apparaitre et entraîner une perte du parenchyme, de la fonction de barrière protectrice et une inflammation aiguë. Bien que cette inflammation aiguë soit considérée comme essentielle à la réparation de la lésion, elle peut entraîner des dommages supplémentaires, un stress oxydatif et éventuellement un remodelage tissulaire et une inflammation chronique (Citrin et al., 2017; Huet et al.,2019 & annexe 2). Les effets secondaires radio-induits tardifs résultent d'une inflammation persistante soutenant la production de facteurs de croissance, d'enzymes protéolytiques, de facteurs angiogéniques, de cytokines pro-inflammatoires et pro-fibrogéniques (Figure 8). Tous ces facteurs contribuent au remodelage des tissus et au dépôt de matrice extracellulaire, et favorisent ainsi la fibrose.

Figure 8 : Mécanismes de fibrose : les lésions, l’inflammation et la réparation jouent chacun un rôle dans la fibrose radio-induite (Citrin et al., 2017).

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2.2.2.1. Cellules impliquées dans le développement de la fibrose radio-induite

Différents types cellulaires contribuent au développement de la fibrose : les myofibroblastes ainsi que les cellules épithéliales, endothéliales et immunitaires. L'activation de ces cellules entraîne le remodelage tissulaire. Les principales cellules impliquées dans le développement de la fibrose sont les myofibroblastes, provenant principalement des fibroblastes (Chen et al., 2016; Wynn and Ramalingam, 2012). Les myofibroblastes peuvent également provenir d'autres types de cellules par le processus de différenciation ou de transition épithélio/endothélio-mésenchymateuse (EMT : Epithelial to Mesenchymal Transition , EndMT : Endothelial to Mesenchymal Transition) (Nagaraja and Nagarajan, 2018).

Dans des conditions physiologiques, les myofibroblastes jouent un rôle critique dans la fermeture des berges d'une plaie lors d’une cicatrisation primaire après une blessure. Après la cicatrisation de la plaie et la restauration de la MEC, les myofibroblastes subissent une apoptose ou une dédifférenciation et retournent à leur état quiescent. Cependant, des plaies qui ne guérissent pas correctement contiennent des myofibroblastes persistants laissant une cicatrice chéloïde ou hypertrophique. L’activation des myofibroblastes persiste au moyen de boucle de signalisation autocrine/paracrine des facteurs de croissance ou des cytokines inflammatoires (Huang et al., 2017; Judge et al., 2015).

2.2.2.2. Facteurs impliqués dans le développement de fibrose radio-induite

Les RI peuvent induire la sécrétion de cytokines, de chimiokines et de facteurs de croissance tels que le facteur de croissance TGF-β (transforming growth factor-beta), principal facteur pro-fibrotique jouant un rôle essentiel dans l'initiation de la fibrose (Lierova et al., 2018). De plus, les ERO induites par les RI, qui activent le TGF-β. Les ERO sont aussi l'un des signaux qui aident à maintenir le phénotype des myofibroblastes. L’impact des ERO sur la voie de signalisation TGF-β est aussi étudié dans le contexte de la fibrose radio-induite.

2.2.2.2.1. TGF-

Les RI peuvent activer TGF-, qui joue un rôle critique dans le processus de fibrose (Lierova et al., 2018). Une fois lié à son récepteur, le TGF-β entraîne l’activation des voies de signalisation SMAD, qui stimulent la prolifération et la différenciation des fibroblastes et l’accumulation aberrante de protéines de la matrice extracellulaire associée à une diminution de la dégradation de ces mêmes protéines (Figure 9). Ces modifications peuvent conduire à une hypoxie des tissus, qui contribue également à la progression de la fibrose (de Andrade et al., 2017).

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Figure 9 : Rôle central du TGF-β dans la fibrose radio-induite (Citrin et al., 2017).

2.2.2.2.2. Modifications de la signalisation du TGF-β par les espèces réactive de l’oxygène (ERO) dans la fibrose radio-induite

Les RI induisent la génération des ERO, qui induisent des modifications épigénétiques des cellules de fibroblastes. Les ERO peuvent également être générés directement à cause des dommages causés dans les mitochondries. Cela conduit à l'activation de la voie de signalisation TGF-β, qui favorise à son tour l'augmentation des niveaux des ERO en augmentant l'expression de NOX4 (Figure 10). Ceci crée ainsi un cercle vicieux de stress oxydatif élevé entraînant des modifications de l'épigénome des fibroblastes et résultant dans le développement de la fibrose (Citrin et al., 2017; Li et al., 2019).

Figure 10 : Les RI induisent la génération des ERO et la fibrose (Citrin et al., 2017). (NOX : NADPH oxydases; NAD + : nicotinamide adénine dinucléotide; SAM :

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2.2.2.3. La fibrose est favorisée par la sénescence accélérée radio-induite

Des travaux récents ont montré que la sénescence cellulaire joue un rôle important dans le développement des dommages de tissus sains, telles que les maladies cardiovasculaires (Wang et al., 2016), la fibrose (Beach et al., 2017; He et al., 2019; McCart et al., 2017). Les RI peuvent induire la sénescence cellulaire dans les épithéliums, l'endothélium (Lafargue et al., 2017; Ungvari et al., 2013; Wang et al., 2016), les fibroblastes (Kendall and Feghali-Bostwick, 2014; Liakou et al., 2016; Papadopoulou and Kletsas, 2011; Schafer et al., 2017; Tsai et al., 2009), les astrocytes (Turnquist et al., 2019), les cellules de gliome (Zhang et al., 2019), les cellules immunitaires (Liu et al., 2018; Ye et al., 2012), et les cellules stromales/cellules souches mésenchymateuses (Alessio et al., 2014; McCart et al., 2017; Xu et al., 2015; Zhu et al., 2015). Le SASP interagit avec les cellules du microenvironnement par une boucle d’endocrine ou paracrine, lesquelles excrètent des facteurs pro-inflammatoires et pro-fibrotiques (Borodkina et al., 2018; Zhang et al., 2018). D’après une étude récente, les auteurs suggèrent que les irradiation corporelle totale peut induire une sénescence dans l'intestin grêle et promouvoir les dommages de tissus sains des souris irradiées (Zhao et al., 2019). Dans notre récente revue, nous avons fait le point sur ce sujet afin de mieux comprendre le rôle de la sénescence dans le processus de fibrose radio-induite (Nguyen et al., 2018 ).

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