Chez les mammifères, on dénombre 22 Fibroblast Growth Factors (FGFs). Ces FGFs sont impliqués dans des processus biologiques fondamentaux, notamment au cours du développement ou dans la régulation de certains métabolismes (Ornitz and Itoh, 2015)(Beenken and Mohammadi, 2009).
Parmi eux, il existe 18 ligands FGFs, c’est-à-dire 18 protéines qui participent à l’activation de la voie de signalisation en se fixant sur les récepteurs au Fibroblast Growth Factor (FGFR). Ce sont les FGF1 à FGF10 et les FGF16 à FGF23. Ces 18 ligands FGFs sont aussi appelés FGFs sécrétés (Ornitz and Itoh, 2015)(Beenken and Mohammadi, 2009). Ils sont détaillés ci-après.
Les autres FGFs, non sécrétés, FGF11 à FGF14 sont des facteurs intracellulaires, homologues aux FGF (présentant un haut degré de ressemblance avec les autres FGF) mais sans activité sur les récepteurs FGFRs. Ces FGFs intracellulaires interagissent avec les canaux sodiques voltage-dépendant (Ornitz and Itoh, 2015)(Beenken and Mohammadi, 2009). A ce jour, il n’a pas été mis en évidence d’interaction entre ces FGFs intracellulaires et les FGFRs. N’ayant pas un rôle majeur dans la voie de
signalisation FGF/FGFR, ces FGFs ne seront pas détaillés. Quant au FGF15, il correspond à l’orthologue souris du FGF19 humain (et des autres vertébrés).
a. Les familles et sous-familles de FGFs sécrétés
Parmi les 18 ligands FGFs sécrétés (FGF1-FGF10 et FGF16-FGF23), on distingue 6 familles, selon leurs fonctions biochimiques, leurs homologies de séquences et leurs phylogenèses :
- FGF1, FGF2 - FGF3, FGF7, FGF10, FGF22 - FGF4, FGF5, FGF6 - FGF8, FGF17, FGF18 - FGF9, FGF16, FGF20 - FGF19, FGF21, FGF23
Ces 6 familles de FGFs sécrétés sont elles-mêmes réparties en deux sous-familles : les FGFs paracrines (aussi appelés canoniques), représentés par les 5 premières familles et les FGFs endocrines, représentés par la dernière famille (Figure 5).
La localisation chromosomique des gènes qui codent pour ces protéines est détaillée dans le Tableau 2.
Tableau 2. Liste des FGFs et FGFRs et localisation chromosomique. Chromosomes FGF/FGFR (région chromosomique)
Chromosome 4 FGFR3 (4p16.3) - FGF5 (4q21.21) - FGF2 (4q27) Chromosome 5 FGF10 (5p12) - FGF1 (5q31.3) - FGF18 (5q35.1) - FGFR4 (5q35.2) Chromosome 8 FGF20 (8p22) - FGF17 (8p21.3) - FGFR1 (8p11.23) Chromosome 10 FGF8 (10q24.32) - FGFR2 (10q26.13) Chromosome 11 Cluster : FGF19 (11q13.3) - FGF4 (11q13.3) - FGF3 (11q13.3) Chromosome 12 Cluster : FGF23 (12p13.32) - FGF6 (12p13.32) Chromosome 13 FGF9 (13q12.11) Chromosome 15 FGF7 (15q21.2) Chromosome 19 FGF21 (19q13.33) - FGF22 (19p13.3) Chromosome X FGF16 (Xq21.1)
b. La structure des FGFs sécrétés (paracrines et endocrines)
Les gènes FGF (FGF1-FGF10 et FGF16-FGF23) codent pour des protéines monomériques de 20 à 30 kDa, comportant environ 150 à 300 acides aminés. Ces protéines FGFs présentent des différences significatives en termes de taille et de séquence. Toutefois, ils contiennent un domaine homologue constitué d’environ 120 acides aminés qui se situe entre les extrémités C- et N-terminales.
La plupart de ces FGFs possède un peptide signal, clivable, à l’extrémité N-terminale (à l’exception des sous-familles FGF1 et FGF9). En effet, les FGFs étant des protéines sécrétées, ils contiennent cette région du peptide signal, qui correspond à un signal d’adressage. Ce signal permet le passage de la protéine à travers une membrane. Ce peptide est généralement clivé au cours de la sécrétion et donc absent dans la protéine mature.
c. Le rôle des FGFs sécrétés (paracrines et endocrines)
Le rôle des FGFs sécrétés est donc de se lier à un récepteur au FGF pour permettre son activation. Selon les sous-familles, ces ligands sont susceptibles de se lier à plusieurs FGFRs (et à des isoformes différentes des FGFRs, Tableau 3) (Ornitz and Itoh, 2015).
Leur rôle physiologique est détaillé dans le Tableau 3 (Beenken and Mohammadi, 2009). La perte de fonction totale de la protéine (par knockout chez la souris) peut être létale ; c’est le cas pour FGF4, FGF8, FGF16 (létalité embryonnaire) ou encore FGF9 (décès post natal). Pour d’autres FGFs, la perte de fonction totale entraine des anomalies sévères dans le développement (Beenken and Mohammadi, 2009).
Les FGFs paracrines (aussi appelés canoniques)
La sous-famille FGF1
Elle comprend FGF1 (aussi appelé FGF acide) et FGF2 (aussi appelé FGF basique). Ces FGFs ne présentent pas de peptide signal, mais peuvent néanmoins être relargués dans la matrice extracellulaire par des cellules endommagées ou être sécrétés de façon inhabituelle, en réaction à un stress cellulaire. Une hypothèse avancée quant à cette sécrétion inhabituelle serait une exocytose indépendante du système du réticulum endoplasmique-appareil de Golgi, par relargage après un dommage cellulaire. Ces FGFs ont également la capacité d’être transloqués dans le noyau des cellules.
FGF1 participe à la régulation du cycle cellulaire, de la différenciation, de la survie et de l’apoptose. FGF1 est le seul ligand FGF à pouvoir activer toutes les isoformes des FGFRs (Ornitz and Itoh, 2015).
La sous-famille FGF4
Elle comprend FGF4, FGF5 et FGF6. Ces FGFs possèdent un peptide signal, clivable, en N- terminal.
La sous-famille FGF7
Elle comprend FGF7, FGF3, FGF10 et FGF22. Ces FGFs possèdent un peptide signal, clivable, en N-terminal.
La sous-famille FGF8
Elle comprend FGF8, FGF17 et FGF18. Ces FGFs possèdent un peptide signal, clivable, en N- terminal.
La sous-famille FGF9
Elle comprend FGF9, FGF16 et FGF20. Ces FGFs ne présentent pas de peptide signal, mais possèdent une séquence interne, non clivable, ayant des fonctions similaires et permettant la sécrétion et le transport de ces FGFs.
Ces FGFs « paracrines » fonctionnent donc à proximité de la cellule qui les sécrète. Ils requièrent la présence de cofacteurs extracellulaires pour se lier à leur FGFR : les protéoglycanes de type « heparan sulfate » pour lesquels ils présentent une forte affinité (Cf §. II3a).
Ces FGFs paracrines jouent un rôle essentiel dans le développement embryonnaire et chez l’adulte, dans les processus d’homéostasie (réparation et remodelage des tissus).
Les FGFs endocrines
Il s’agit de la sous-famille FGF19, qui comprend FGF19 (ou FGF15 chez les rongeurs), FGF21 et FGF23.
Contrairement aux FGFs paracrines, ces FGFs endocrines présentent intrinsèquement une faible affinité avec les protéoglycanes de type « heparan sulfate » et peuvent se libérer de la matrice extracellulaire et agir de façon endocrine, c’est-à-dire à distance via la circulation sanguine, comme des hormones. Ces FGFs endocrines nécessite la présence de cofacteurs de la famille klotho pour interagir avec leurs récepteurs.
Des études in vivo ont mis en évidence que FGF21 régulait le métabolisme des hépatocytes et des adipocytes via FGFR1 et b-Klotho alors que FGF19 activait FGFR4 et régulait le métabolisme des hépatocytes. Quant à FGF23, il régule le métabolisme du phosphate en contrôlant sa réabsorption par les tubules proximaux du rein.
Ces facteurs endocrines jouent un rôle essentiel dans la régulation des métabolismes des phosphates, des acides biliaires, du glucose et des lipides (Ornitz and Itoh, 2015).
Tableau 3. Spécificités et rôles physiologiques des FGFs.
Sous-famille FGF Liaison aux FGFRs Rôle physiologique
FGF1
FGF1 Toutes les isoformes des FGFRs régulation de plusieurs métabolismes Morphogenèse, angiogenèse,
FGF2 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, FGFR1b, FGFR4 régulation de plusieurs métabolismes Morphogenèse, angiogenèse,
FGF4
FGF4
FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, FGFR4
Développement des membres et formation des valves cardiaques
FGF5 Régulation de la croissance des cheveux
FGF6 Myogenèse
FGF7
FGF3
FGFR2b
+ FGFR1b (FGF3 et FGF10)
Développement de l’oreille interne
FGF7 Morphogenèse
FGF10 Morphogenèse
FGF22 Organisation neuronale présynaptique
FGF8
FGF8
FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, FGFR4
Développement des membres, du cerveau, des yeux et des oreilles
FGF17 Développement du cerveau et du cervelet
FGF18 Développement des os FGF9 FGF9 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3b et FGFR3c, FGFR4 Organogenèse
et développement des gonades
FGF16 Développement du coeur FGF20 Facteur neurotrophique FGF19 FGF19 (FGF15) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, FGFR4
Homéostasie des acides biliaires et lipolyse
FGF21 FGFR1c, FGFR3c Homéostasie du glucose, lipolyse et lipogenèse
FGF23 FGFR1c, FGFR3c, FGFR4 Homéostasie du phosphate et de la vitamine D D’après les références Ornitz and Itoh, 2015 et Breenken and Mohammadi 2009
A noter que certains FGFs sécrétés peuvent être internalisés dans le cytoplasme puis transloqués dans le noyau des cellules (à partir de l’endocytose des complexes FGF/FGFR activés et à partir de sources endogènes de ligands FGFs). Par exemple, FGF1 et FGF2 sont connus pour être transloqués dans le noyau et être capables d’activer des facteurs de transcription (directement ou par l’intermédiaire d’autres molécules).