Famciclovir (FCV) et Penciclovir

C’est la prodrogue du Penciclovir qui est un analogue structural de l’ACV. Il est administrable par VO et rapidement transformé in vivo en Penciclovir.

120

2.2.1.4.1. Structure

Sa structure est un dérivé désoxygéné en position 6 de la guanine avec une chaine ramifiée pentacarbonée sur l’azote en 9. Deux groupements alcools terminaux protégés par une forme acétylée se situent sur cette chaine ramifiée [146].

Figure 58 : Structure chimique du FCV[146].

121

2.2.1.4.2. Mécanisme d’action

Le FCV va subir après administration orale une double métabolisation successivement lors de son passage par la paroi intestinale puis au niveau hépatique. Ainsi, une hydrolyse des fonctions esters et une oxydation aboutissent à la formation d’un métabolite biologiquement actif : le Penciclovir [142].

Le mode d’action du FCV est assimilé à celui de l’ACV. En effet, après transformation dans les cellules infectées par le virus, une enzyme virale la thymidine kinase phosphoryle le Penciclovir en un dérivé monophosphate qui est lui-même transformé en Penciclovir triphosphate par les kinases cellulaires. Le métabolite triphosphaté ainsi formé va alors persister dans les cellules infectées pendant plus de 12 heures et inhiber l'élongation de la chaîne d'ADN viral. Ce dérivé triphosphaté inhibe de façon compétitive l’ADN polymérase en remplaçant le désoxyguanosine-triphosphate dans la chaine de l’ADN viral et par conséquent bloque la réplication virale.

2.2.1.4.3. Pharmacocinétique

Une fois administré par VO, le FCV est absorbé rapidement et de façon importante puis transformé en Penciclovir dont la biodisponibilité est d’environ 77%.

La concentration plasmatique maximale est atteinte 45 minutes après l’administration. La molécule ne présente pas d’accumulation après des prises répétées. La prise alimentaire n’apporte aucune modification. La demi-vie de la forme active du FCV est estimée entre 9 et 14 heures, ce qui est nettement supérieur à celle de l’ACV et du valaciclovir. Le Penciclovir est faiblement lié aux protéines plasmatiques : moins de 20%.

Le FCV est principalement éliminé sous forme de Penciclovir et de son précurseur, le 6-désoxypenciclovir, dans les urines par sécrétion tubulaire. Aucune trace sous forme inchangée n’a été détectée dans les urines, en raison de son important métabolisme de premier passage [62,142].

122

2.2.1.4.4. Contre-indications

La seule contre-indication est l’hypersensibilité à la substance active ou à l’un de ses excipients [142].

2.2.1.4.5. Effets indésirables

Les effets indésirables sont représentés par les céphalées et les nausées d’intensité légère à modérée, des affections hématologiques et du système lymphatique, des vomissements, des vertiges, des douleurs abdominales, des diarrhées, des anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que des rashs et prurits.

2.2.1.4.6. Interactions médicamenteuses

Le risque de survenue d’une interaction médicamenteuse avec le FCV et le Penciclovir est faible.

2.2.1.4.7. Résistance virale

Comme pour l’ACV, la résistance au FCV est associée à des mutations, notamment du gène de la thymidine kinase ou du gène de l’ADN polymérase. La plupart des isolats cliniques des virus HSV et VZV résistants à l’ACV le sont également au FCV [142].

Lors d’un Zona, le VCV et le FCV, ont prouvé une meilleure efficacité dans la guérison des lésions cutanées en réduisant la durée et l’intensité des douleurs post zostériennes. Néanmoins, l’ACV reste la molécule de référence car elle seule est administrable chez l’enfant lors d’infection à VZV.

L’activité de ces substances est sous la dépendance d’une enzyme, la TK avec parfois apparition de résistance, impliquant la recherche de nouvelles molécules actives sur ces souches mutantes [142].

2.2.1.5. Cidofovir (CDV)

123

2.2.1.5.1. Structure

Le CDV est un analogue nucléosidique phosphaté de la cytosine appartenant à la famille des dérivés phosphonylméthoxyalkyl des purines et des pyrimidines. Il comporte un groupement phosphate empêchant le clivage par les estérases cellulaires [148].

Figure 60 : Structure chimique du CDV[148].

2.2.1.5.2. Mécanisme d’action

Le CDV est phosphorylé par les kinases cellulaires et ne requiert pas d’activation par le produit d’un gène viral. Il subit deux phosphorylations successives, lui permettant ensuite de s’insérer dans l’ADN viral et d’en stopper l’élongation [142].

2.2.1.5.3. Pharmacocinétique

Les effets antiviraux prolongés du CDV sont dus à la demi-vie de ses métabolites ; le diphosphate de CDV subsiste à l’intérieur des cellules avec une demi-vie de 17-65 heures et un dérivé phosphate-choline du CDV a une demi-vie de 87 heures et se fixe faiblement aux proteines plasmatiques (<10%) [142].

Le CDV est éliminé principalement par voie rénale sous forme inchangée, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, 80 à 100μ de la dose intraveineuse est retrouvée dans les urines sous forme inchangée dans les 24 heures.

124

2.2.1.5.4. Présentation

Solution injectable de 75mg/ml.

2.2.1.5.5. Effets indésirables

• Néphrotoxicité dose-dépendante, parfois irréversible, imposant l’arrêt du traitement dans 10 à 24 % des cas : protéinurie, élévation de la créatinémie

• Oculotoxicité pouvant aboutir à une diminution persistante de l’acuité visuelle, avec baisse de la pression intraoculaire et/ou iritis (inflammation, photophobie et douleurs oculaires)

• Autres : neutropénie, asthénie, fièvre, éruptions cutanées, nausées et vomissements, alopécie [142].

2.2.1.5.6. Interactions médicamenteuses

• Associations médicamenteuses contre-indiquées : Médicaments néphrotoxiques (Amphotrécine B, aminosides, Foscarnet, Pentamidine, Vancomycine), Ténofovir.

• Associations à utiliser avec précaution : Zidovudine (suspendre son administration ou réduire sa posologie de moitié pendant les jours d’administration du CDV, car il diminue de son élimination) [142].