néphropathie diabétique. Plusieurs équipes de recherche ont proposé différents mécanismes permettant d’expliquer ce défaut de survie des podocytes ainsi que leur rôle dans la pathologie glomérulaire en conditions diabétiques. Les différents thèmes abordés dans cette section ne constituent pas une liste exhaustive, mais plutôt un bref survol de différents mécanismes reliés aux problèmes des podocytes en conditions diabétiques.
1.6.1 Stress oxydatif
Les produits de glycation avancée favorisés par l’hyperglycémie, ainsi que le stress mécanique engendré par l’hypertension, entraînent une production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) au niveau des podocytes (revue dans Tan et al. 2007; revue dans Lewko et Stepinski 2009). Ces molécules de stress oxydatif sont impliquées dans le processus de mort des podocytes en endommageant l’ADN, différentes protéines et certains lipides (revue dans Martindale et Holbrook 2002; Piwkowska et al. 2011). Les ROS induisent aussi la mort des podocytes par l’activation de certaines protéines proapoptotiques telles que p38 et la caspase-3 (Susztak et al. 2006). Les effets du stress oxydatif ne se limitent pas seulement aux podocytes; d’autres cellules du néphron sont aussi atteintes tout au long de la néphropathie diabétique. Certaines études ont conclu que l’endommagement et la perte des podocytes liés au stress oxydatif peuvent être atténués par l’utilisation de médication contre le diabète. En effet, la spironolactone agirait en inhibant la production d’espèces réactives de l’oxygène induite par l’activation des récepteurs minéralocorticoïdes (Toyonaga et al. 2011). La metformine permettrait aussi de diminuer les dommages causés par l’oxydation au niveau rénal, cependant le mécanisme est encore inconnu (Kim et al. 2012).
1.6.2 Protéines d’attachement et structurales
Les protéines permettant le maintien de la structure des podocytes sont très importantes pour la survie de ces cellules. Certaines données in vitro montrent que la stimulation avec le facteur de croissance TGFβ induit des changements au niveau des protéines d’attachement situées au niveau des jonctions à l’interface des pédicelles et mène au remodelage complet des podocytes en une forme dédifférenciée peu fonctionnelle (Herman-Edelstein et al. 2011). Cet évènement contribue grandement à la progression de la néphropathie diabétique puisque la hausse d’expression de TGFβ est fréquemment observée dans cette pathologie (Sharma et al. 1996). Des études ont montré un rôle important de l’interaction entre néphrine et Nck, une protéine intracellulaire adaptatrice. Cette association entre ces deux protéines serait primordiale dans la signalisation intracellulaire nécessaire au niveau du contrôle de la morphologie des pédicelles (Jones et
l’expression de néphrine et de podocine, une autre molécule d’attachement responsable du maintien de l’état différencié des podocytes (Yang et al. 2010). La protéine néphrine est nécessaire à la translocation des transporteurs de glucose GLUT1 et GLUT4 au niveau des podocytes (Coward et al. 2007). D’ailleurs, différentes mutations dans des protéines structurales, dont néphrine et podocines, ont déjà été associées au développement de pathologies rénales (revue dans Greka et Mundel 2012).
1.6.3 Facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF)
Le VEGF est un facteur de croissance dont les principaux rôles sont l’induction de la migration et de la prolifération des cellules endothéliales, par la liaison à ses récepteurs VEGFR1 et VEGFR2, respectivement (Shibuya 2006). À ce jour, 5 isoformes de VEGF sont connus, dont le VEGF-A qui est le plus étudié et qui est celui responsable de la plupart des fonctions attribuées au VEGF. La production du VEGF-A dans les glomérules s’effectue au niveau des podocytes (revue dans Tufro et Veron 2012) et l’inhibition de celle-ci engendre des problèmes structuraux dans les capillaires glomérulaires (Eremina et
al. 2008). Il est indéniable que ce facteur de croissance est nécessaire au bon
fonctionnement des glomérules. Par contre, les causes et les conséquences reliées à l’augmentation du niveau d’expression du VEGF dans les glomérules en conditions diabétiques restent pour le moment mitigées. Une section de la discussion sera consacrée à ce sujet.
1.6.4 Angiotensine II
L’Ang II est un peptide de 8 acides aminés faisant partie du système rénine-angiotensine créé à partir de l’angiotensine I par l’enzyme de conversion de l’angiotensine 1 (ACE) et dont le rôle principal est de réguler la pression artérielle. En condition d’hypertension importante, l’augmentation drastique de l’expression de l’Ang II par les cellules mésangiales peut contribuer à l’induction de l’apoptose des podocytes et des cellules mésangiales (Berman et al. 2013). L’activation du récepteur à l’Ang II de type 1 (AT1R) entraîne une signalisation des MAPK et AMPK, des mécanismes par lesquels l’Ang II favorise la dédifférenciation et la mort des podocytes (Choi et al. 2013). L’Ang II peut aussi affecter la structure des podocytes par l’inactivation la protéine structurale néphrine en induisant la liaison de la protéine c-mip à la protéine tyrosine kinase Fyn l’empêchant
ainsi de phosphoryler néphrine menant à une désorganisation du cytosquelette (Figure 7) (Yu et al. 2012). En fait, l’Ang II exerce un rôle négatif sur la survie des podocytes en conditions pathologiques et ceci a été confirmé par une étude in vivo dans laquelle l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) était surexprimée au niveau des podocytes de souris diabétiques. L’ACE2 intervient dans la chaîne de production de l’angiotensine en transformant l’angiotensine 1 (Ang I) en angiotensine 1-9 et l’Ang II en angiotensine 1-7, ayant pour effet de diminuer les niveaux d’Ang II contrairement à l’ACE qui transforme l’Ang I en Ang II. La surexpression de l’ACE2 dans les podocytes de souris diabétiques a permis de ralentir la progression de la néphropathie (Nadarajah et al. 2012). Des bloqueurs du SRA, incluant les antagonistes des récepteurs de l’Ang II et les inhibiteurs de l’ACE, sont fréquemment utilisés en clinique afin de diminuer les dommages rénaux chez les patients diabétiques. Cependant, l’utilisation d’un seul traitement semble insuffisant pour freiner complètement la pathologie rénale, c’est pourquoi deux traitements ayant des cibles différentes dans le SRA sont souvent combinés afin d’améliorer la protection rénale (revue dans Roscioni et al. 2013).