Facteurs génétiques

Depuis la découverte, en 1997, de la première forme héréditaire de la MP associée à la mutation du gène SNCA (α-synucléine) (Polymeropoulos et al. 1997), cinq gènes ont à ce jour été identifiés pour provoquer des formes familiales de la MP, à savoir SNCA, parkine (Hardy et al, 2006), DJ-1, PINK1 (Kilarski et al. 2012), ATP13A2 (Yang and Xu 2014) et LRKK2 (Lesage et al. 2006, Ross et al. 2011). Les mutations situées dans les gènes codant pour l’α-synucléine, et LRRK2 se transmettent de façon autosomique dominante et celles dans les gènes codant pour la parkine, DJ-1, PINK1 et l’ATP13A2 se transmettent de façon autosomique récessive (Lohmann et al. 2012, Pineda-Trujillo et al. 2006, Tomiyama et al. 2015, Witoelar et al. 2017). Les formes idiopathique et héréditaire de la MP sont très similaires d'un point de vue clinique et pathologique, mais la forme héréditaire se développe souvent plus tôt, vers l'âge de 40-45 ans, et certains signes cliniques particuliers peuvent y être associés (Sharma et al. 2012).

Bien que la voie commune reliant les gènes liés à des formes familiales de la MP ne soit pas encore élucidée, il apparait que la mitochondrie joue un rôle central dans le processus de neurodégénérescence de la MP. En effet, au moins 4 gènes responsables des formes héréditaires de la MP, sont impliqués dans la régulation de l’activité mitochondriale. Il a été rapporté que la moitié des cas précoces de MP est due à des

mutations des gènes PINK1 et PARK2, conduisant à l’altération du renouvellement normal des mitochondries et à leur dégradation rapide ( Branco et al, 2010). Des études récentes, ont identifié un nouveau gène, VPS13C (vacuolar protein sorting 13C), impliqué dans une forme précoce de la MP. La mutation de ce gène conduit à la perte de fonction de la protéine VPS13C, responsable d’une vulnérabilité des mitochondries au stress conduisant à la mort neuronale par mitophagie selon une voie dépendante de PINK1/PARKIN (Lesage et al. 2016).

4.1.1. Gène de l'α-synucléine

L’un des premiers gènes identifié fut le gène PARK1 (4q21) codant pour la protéine α-synucléine, très abondante physiologiquement dans les neurones et impliquée dans la plasticité neuronale. Trois mutations autosomales dominantes sur le chromosome 4q21 furent principalement identifiées (Polymeropoulos et al. 1997). Le gène muté est dupliqué (Chartier-Harlin et al. 2004) et même tripliqué (Singleton et al. 2003), ce qui entraîne la production d'une plus grande quantité de la protéine mutée comparativement à la protéine normale, et mène à son agrégation. Le marquage des corps de Lewy avec un anticorps contre l'α-synucléine agrégée montre une forte immunoréactivité, signe de la présence de la protéine mutée dans les corps de Lewy et donc suggère son implication dans la MP (Polymeropoulos et al. 1997). Aucune de ces mutations ne fut identifiée dans la forme idiopathique de la MP. Malgré le fait que des mutations dans ce gène restent des causes relativement rares de MP, ces découvertes ont été réellement importantes dans la compréhension de la maladie (Hardy et al, 2006).

4.1.2. Gène DJ-1

Le gène DJ-1 comporte 11 mutations autosomales récessives, ce qui est en fait le second plus fréquemment touché dans la forme familiale de la MP. La protéine est impliquée dans la réponse au stress oxydatif (Ishikawa et al. 2009, Tsuboi et al. 2008, Yanagida et al. 2009). Elle pourrait agir comme un antioxydant puisqu’en présence d’un stress, la protéine se transforme en un dérivé capable de céder des protons (Yanagida et

al. 2009). De plus, le DJ-1 forme des complexes ARN-protéines qui régulent

l’expression de gènes impliqués dans la réponse cellulaire au stress oxydant (Chan and Chan 2015, Mukherjee et al. 2015, Zhang et al. 2015). Les mutations affectent donc l’activité de cette protéine et rendent la cellule plus vulnérable au stress oxydatif (Ishikawa et al. 2009, Saito et al. 2014, Taira et al. 2004).

4.1.3. Gène de la dardarine

Une mutation autosomale dominante au niveau du gène LRRK2 (leucine-rich

repeat kinase 2), qui code pour la protéine dardarine, a été identifiée, impliqué dans la

forme héréditaire de la MP (Sayad et al. 2016). En effet, cette mutation induit une modification d’une protéine kinase qui pourrait entraîner la phosphorylation de l’α-synucléine et de tau, toutes deux impliquées dans la MP et la maladie d’Alzheimer (Hardy et al. 2009, Wider and Wszolek 2007).

4.1.4. Gène PINK1

PINK1, PTEN-induced putative kinase 1, est une kinase mitochondriale dont le gène est le PINK1 situé sur le chromosome 1. La mutation du PINK1 est responsable d'une forme précoce et familiale de la MP, appelée « maladie de Parkinson de type 6 » ou PARK6. La mutation de PINK1 entraîne une altération des mitochondries des neurones dopaminergiques et l’accumulation d’espèces oxygénées réactives responsables des dommages oxydatifs et de la mort neuronale par stress oxydatif (Lin et al, 2009 ; Branco et al 2010)

Globalement l’identification des gènes liés à des formes familiales de la MP, telles que l'α-synucléine, la parkine, le DJ-1, le PINK-1 et la LRRK2 fournissent des informations importantes sur les voies moléculaires impliquées dans la maladie et mettent en évidence des mécanismes par lesquels le stress oxydatif et le

dysfonctionnement mitochondrial contribuent à la mort des neurones dopaminergiques (Figure 3).

Figure 3 : Représentation schématique des différents mécanismes cellulaires impliqués dans le développement de la maladie de Parkinson et leur inter-relation. Des protéines impliquées dans les formes familiales de la MP peuvent

interagir entre elles, ce qui peut conduire à la formation d’inclusions ou à leur ubiquitinylation. La mutation de l’α-synucléine et son interaction avec DJ-1 perturbe le stockage et le transport des vésicules synaptiques dans les terminaisons présynaptiques des neurones dopaminergiques de la substance noire. Les différentes mutations sur la parkine induisent une perte de son activité ligase, ce qui affecte l’ubiquitinylation et la dégradation de ses substrats pouvant provoquer leur agrégation et la formation des inclusions intracellulaires. La mutation des

différentes protéines liées à la maladie i.e. DJ-1, PINK1, parkine, α-synucléine et LRRK2, affecte de manière irréparable la fonction mitochondriale, entraînant une perturbation des systèmes homéostasiques (calcium, fer), une exacerbation de la production d’espèces oxygénées ou nitrosylées réactives (ROS / RNS), une chute du taux de glutathion réduit (GSH), une oxydation de la sous-unité 26S du proteasome, une altération du fonctionnement du système ubiquitine-protéasome (UPS) et une augmentation de la mitophagie. Tous ces mécanismes au final endommagent des constituants cellulaires et conduisent à la mort cellulaire. Le stress oxydatif et ces dommages cellulaires induisent l’activation des cellules microgliales qui à leur tour répondent par la production de médiateurs de l’inflammation et accentuent la mort neuronale. Modifié d’après (Dias et al. 2013).