Facteurs contractant dérivés de l’endothélium

L’endothélium peut aussi induire une vasoconstriction des cellules musculaires lisses par la libération de facteurs contractants dérivant de l’endothélium (EDCF). En voici quelques exemples : l’endothéline-1, l’angiotensine II, le thromboxane A2 et la prostacycline.

1.4.1 Endothéline-1

La préproET-1 est un précurseur inactif de l’endothéline-1 qui est d’abord clivé sous forme d’un peptide inactif de 38 acides aminés et qui est ensuite clivé en un peptide de 21 acides aminés qui est la forme active de l’endothéline. L’endothéline-1 est le plus puissant vasoconstricteur connu et se lie à deux récepteurs couplés à des protéines G : ETa et ETb (Peltonen et al. 2009). Ces deux récepteurs sont situés sur les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses et sur les fibroblastes. Le récepteur ETb endothélial peut induire une relaxation dépendante de l’endothélium induite par la libération de NO (Bohm et al. 2007). Les récepteurs ETb et ETa des cellules musculaires

lisses et des fibroblastes peuvent stimuler la formation de fibrose, la vasoconstriction et la prolifération cellulaire (Kedzierski et al. 2001).

Dans certaines conditions pathologiques, l’endothéline-1 peut entraîner une surexpression de la cavéoline-1 et ainsi inhiber l’activité de l’eNOS. Dans des cultures de veines saphènes humaines, il a été démontré que l’endothéline-1 peut diminuer la synthèse de NO en favorisant la liaison de l’eNOS à la cavéoline-1 (Ramzy et al. 2006). De plus, en inhibant les deux récepteurs ETb et ETa, l’activité de l’eNOS fut maintenue et la production de NO ne fut pas altérée par la présence de l’endothéline-1(Kamoun et al. 2006 ; Iglarz et al. 2001).

L’endothéline-1 peut aussi augmenter la dégradation du NO. Il a été démontré in vivo chez des souris qu’une surexpression d’endothéline-1 était associée à une diminution des relaxations dépendantes de l’endothélium induites par le NO et à une augmentation d’ERO (Amiri et al. 2004). Les deux récepteurs peuvent augmenter la production d’ERO. La BH4, un cofacteur de l’eNOS, semble être une cible des ERO. Lorsque la BH4 est oxydée, elle entraîne le découplage de l’eNOS (Channon et al. 2004). Il a été démontré qu’une supplémentation en BH4 pouvait inhiber la production d’ERO induite par l’endothéline-1 dans l’aorte intacte. Ceci ne fut pas observé dans l’aorte intacte, ce qui confirme que l’endothéline-1 diminue la biodisponibilité du BH4 et ainsi entraîne l’apparition d’une dysfonction endothéliale par l’augmentation de la présence d’ERO (Loomis et al. 2005).

Il a été démontré que l’endothéline-1 pouvait interagir avec l’angiotensine-II. L’angiotensine peut stimuler la synthèse d’endothéline-1 dans les cellules endothéliales et

dans les cellules musculaires lisses in vivo. Une infusion d’angiotensine-II chez des souris mène au développement d’hypertension. Cette pathologie peut être prévenue en administrant des antagonistes des récepteurs ETa et ETb (Pollock et al. 2005 ; d’Uscio et

al. 1998).

1.4.1 Angiotensine-II

L’angiotensine-II, un octapeptide provenant du clivage de l’angiotensine-I par l’enzyme de conversion de l’angiotensine, peut exercer différents effets sur les cellules endothéliales via ses différents types de récepteurs. Les récepteurs AT-1 et AT-2 ont tous deux été impliqués dans l’apoptose des cellules endothéliales (Yamamoto et al. 2008 ; Diep et al. 2002). L’angiotensine-II augmente l’activité de la NADPH oxydase dans les cellules endothéliales, ce qui entraîne une augmentation de la production de l’anion superoxyde via les deux récepteurs AT-1 et AT-2. L’angiotensine-II et l’anion superoxyde stimulent aussi l’apoptose en inhibant le facteur anti-apoptotique Bcl2, en bloquant la transcription de son gène et augmentant la synthèse du facteur pro- apoptotique Bax (Liu et al. 2009). De plus, elle peut inactiver ERK1/2 et stimuler la MAPK phosphatase 3 et ainsi inhiber Bcl2 (Dimmeler et al. 2000). Le récepteur AT-1 peut diminuer l’activité de l’eNOS en se liant à elle. Cette enzyme peut aussi être inhibée par l’activation des récepteur B2 et le récepteur ET-1. De plus, il a été démontré que l’angiotensine-II peut inhiber l’apoptose de cellules endothéliales microvasculaires en activant la phosphatidylinositol 3-kinase et l’Akt qui stimule l’activité de la survivine qui est une protéine anti-apoptotique (Ohashi et al. 2004).

La COX-2 peut être stimulée par l’angiotensine-II et la thromboxane A2. La stimulation de la COX-2 via l’angiotensine-II peut promouvoir le développement d’une

dysfonction endothéliale (Morinelli et al. 2008 ; Félétou et al. 2010). Dans les cellules endothéliales aortiques de rats spontanément hypertendus, la COX-2 produit des prostanoides contractants comme la thromboxane A2 et la prostaglandine E2 et est donc une source de stress oxydant (Félétou et al. 2009). L’angiotensine-II peut augmenter la synthèse de VEGF via le récepteur AT-1 dans les cellules endothéliales et stimuler l’angiogénèse via la COX-2. Cette augmentation de VEGF est accompagnée d’une augmentation de la perméabilité vasculaire et de la formation d’œdèmes (Tamarat et al. 2002 ; Page et al. 2002).

Le récepteur AT-2 joue un rôle important dans le système cardiovasculaire. Il a été démontré que le récepteur AT-2 peut protéger les souris contre l’ischémie cérébrale et myocardique, également démontré chez des souris ayant le gène pour le récepteur AT-2 invalidé (Steckelings et al. 2010 ; Lemarie et al. 2010). Cette protection se ferait via un système qui couple le NO/la bradykinine et le GMPc. La stimulation de l’AT-2 inhibe l’échangeur Na+/H+ et entraîne donc une acidification du milieu intracellulaire. Ceci active une kininogénase qui augmente la production de la bradykinine qui se lie sur son récepteur B2 situé sur les cellules musculaires lisses et sur les cellules endothéliales (Reudelhuber et al. 2007). La bradykinine stimule l’eNOS et le NO stimule la relaxation de cellules musculaires lisses. La bradykinine stimule aussi la dismutase du superoxyde extracellulaire qui diminue la production de l’anion superoxyde et ainsi augmente la biodisponibilité du NO (Tsutsumi et al. 1999 ; Watanabe et al. 2005). De plus, l’angiotensine II peut réguler l’expression de l’eNOS tandis que le NO peut contrôler l’activité du récepteur AT-2. Par contre dans les cellules musculaires lisses, il a été démontré que le NO empêchait la liaison de l’angiotensine II était expliqué par une baisse

l’expression de l’ARNm du récepteur AT-1 (Reudelhuber et al. 2007). L’angiotensine II peut aussi exercer un effet inhibiteur contre l’accumulation du GMPc induite par des donneurs de NO en stimulant l’activité et l’expression des phosphodiestérases 1 et 5 qui hydrolysent le GMPc dans les cellules musculaires lisses et dans les vaisseaux (Kass et al. 2007). Le peptide atrial natriurétique peut aussi inhiber la production de GMPc dans les cellules musculaires lisses et dans les vaisseaux. Le mécanisme de signalisation de ce récepteur reste inconnu (Molina et al. 1987 ; Watanabe et al. 2005).

1.4.2 Thromboxane A2

La COX transforme l’acide arachidonique en prostaglandine PGH2 (ou endoperoxyde). Cette dernière est alors transformée en thromboxane A2 par l’intermédiaire de la thromboxane A2 (Félétou et al. 2010). Une fois synthétisée, la thromboxane A2 se lie à un récepteur TP. Une fois le récepteur stimulé, ceci entraîne une entrée de calcium via des récepteurs, des canaux calciques voltage-dépendant et via une sensibilisation des myofilaments par l’intermédiaire de la Rho-kinase (Song et al. 2009). La thromboxane A2 stimule l’agrégation plaquettaire, exprime des molécules adhésives, favorise l’adhésion et l’infiltration de monocytes et de macrophages et neutralise le NO. D’autres prostaglandines peuvent se lier au récepteur TP. L’expression de ce récepteur est augmentée dans plusieurs pathologies telles que l’hypertension et le diabète (Liu et al. 2009; Félétou et al. 2010 ; Auch-Schwelk et al. 1990).

1.4.3 Prostacycline

Dans les cellules endothéliales, le gène de la prostacycline synthase est celui le plus exprimé (Vanhoutte et al. 2008). Il est encore plus fortement exprimé dans les rats spontanément hypertendus (SHR). Son expression augmente avec l’âge et avec la présence d’hypertension (Numaguchi et al. 1999). Dans les rats SHR, l’acétylcholine

libère une plus grande quantité de prostacycline dans l’aorte par rapport aux rats de type sauvage. Dans les rats hypertendus et les rats plus âgés, la prostacycline induit une forte contraction au lieu d’induire une relaxation. La prostacycline se lie au récepteur TP chez les rats SHR entraînant ainsi une augmentation de la concentration du calcium cytosolique suivi d’une contraction des cellules musculaires lisses. Le récepteur IP est non fonctionnel dans les cellules musculaires lisses mais il est toujours actif sur les plaquettes (Félétou et al. 2009). Il est maintenant admis que chez les rats SHR, les endoperoxydes et la prostacycline sont les principaux médiateurs de contractions dépendantes de l’endothélium (Vanhoutte et al. 2008).