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O primeiro estudo biomédico sobre ayahuasca foi realizado na década de 1990, quando uma equipe internacional multidisciplinar de pesquisadores comparou medidas fisiológicas e psicológicas entre membros da UDV que faziam uso religioso da bebida há mais de dez anos e um grupo controle de pessoas não-usuárias – estudo que ficou conhecido como “Projeto Hoasca”. Os resultados forneceram as primeiras evidências experimentais sobre efeitos terapêuticos do uso ritual da ayahuasca para a saúde mental, com destaque para condições de uso problemático de álcool e outras drogas, ansiedade e depressão. Além disso, testes neuropsicológicos não encontraram efeitos deletérios do uso a longo prazo sobre funções cognitivas (Grob et al., 1996). A partir de então um número crescente de estudos observacionais, pré-clínicos e clínicos têm sido realizados e fortalecem a hipótese de que a ayahuasca apresenta propriedades terapêuticas para uma série de transtornos psiquiátricos, incluindo depressão, dependência de substâncias, ansiedade, transtornos alimentares e traumas (para revisão, ver McKenna, 2004, Domínguez-Clavé et al., 2016, Dos Santos et al., 2016a,b, Nunes et al., 2016, Estrella-Parra et al., 2019, Hamill et al., 2019, Rodrigues et al., 2019; sobre transtornos alimentares, ver Lafrance et al., 2017, Renelli et al., 2018; sobre traumas e transtorno de estresse pós-traumático, ver Maté, 2014, Nielson e Megler, 2014).

Nesse contexto, os corpos de evidências mais consistentes até o momento se referem ao potencial terapêutico para o tratamento da depressão e da dependência de substâncias. Em ambos os casos, uma ampla gama de relatos anedóticos e estudos observacionais estimulou a realização de estudos pré-clínicos e clínicos (Dos Santos et al., 2016a,b; Nunes et al., 2016; Rodrigues et al., 2019). No caso da depressão, os estudos em modelos animais com roedores e primatas não-humanos apontam que os efeitos antidepressivos verificados estão ligados à de drogas alteradoras da mente. Em grego, a palavra entheos significa literalmente ‘deus (theos) dentro’ e foi usada para descrever a condição que se segue quando alguém é inspirado e possuído pelo deus que entrou no corpo. Foi aplicado a apreensões proféticas, paixão erótica e criação artística, bem como a ritos religiosos em que estados místicos eram vivenciados pela ingestão de substâncias que eram trans-substancialmente a divindade. Em combinação com a raiz grega gen-, que denota a ação de ‘tornar-se’, essa palavra resulta no termo que estamos propondo: entheogen [enteógeno]. (...) Em sentido estrito, apenas as drogas que produzem visões que podem ter figurado em rituais xamânicos ou religiosos seriam designadas enteógenas, mas em um sentido mais amplo, o termo também poderia ser aplicado a outras drogas, naturais e artificiais, que induzem alterações de consciência semelhantes àquelas documentadas para uso ritual de enteógenos tradicionais”. A lista de plantas enteógenas é extensa e a maior parte são pouco conhecidas. Uma obra clássica da literatura sobre plantas psicoativas utilizadas tradicionalmente em culturas indígenas/xamânicas é o livro Plants of the

Gods [Plantas dos Deuses], escrito pelo etnobotânico norte-americano Richard Evans Schultes (1915—2001)

e o químico suíço Albert Hofmann (1906—2008) (Schultes e Hofmann, 1979). Outra obra bastante abrangente acerca desse assunto é The Encyclopedia of Psychoactive Plants [A Enciclopédia de Plantas Psicoativas], do antropólogo alemão Christian Rätsch (Rätsch, 2005). Um resumo comparativo elencando as principais plantas psicoativas utilizadas ritualisticamente e suas respectivas características químicas pode ser encontrado em Carlini e Maia (2015).

regulação ou modulação de mecanismos celulares (como homeostase energética celular, funções mitocondriais e estresse oxidativo), hormonais (principalmente do cortisol) e neuronais (em especial, elevações nas concentrações de BDNF (do inglês, brain-derived

neurotrophic fator: fator neurotrófico derivado do cérebro), uma proteína endógena envolvida

na neuroplasticidade) (Farzin e Mansouri, 2006; Lima et al., 2006; Fortunato et al., 2009, 2010a,b; Réus et al., 2010, 2012; Abelaira et al., 2013; Liu et al., 2017; Da Silva et al., 2019). Já entre os estudos em humanos, verificou-se uma redução imediata e a médio prazo (até 21 dias após a administração) de sintomas depressivos avaliados por instrumentos padronizados e validados em decorrência de uma experiência única com ayahuasca realizada em contexto clínico entre pacientes com depressão resistente ao tratamento (Osório et al., 2015; Sanches et al., 2016; Palhano-Fontes et al., 2019). No estudo mais recente, os efeitos foram comparados com um grupo que recebeu placebo, em um desenho experimental duplo-cego, tendo verificado efeitos antidepressivos estatisticamente significativos no dia seguinte e após 7 dias da administração da ayahuasca (Palhano-Fontes et al., 2019). Em concordância com os estudos pré-clínicos, análises biológicas avaliando biomarcadores relacionados à depressão verificaram que, associado ao efeito antidepressivo, a ayahuasca induziu efeitos de modulação dos níveis de cortisol e BDNF (Galvão et al., 2018; De Almeida et al., 2019), os quais estão envolvidos na etiologia da depressão e atuam na regulação de processos fisiológicos, cognitivos e emocionais (Juruena et al., 2004; Tapia-Arancibia et al., 2004; Gold, 2015). Ademais, estudos de neuroimagem verificaram um aumento do fluxo sanguíneo cerebral em regiões implicadas na regulação emocional (como núcleo accumbens, ínsula e área subgenual) após uma sessão única com ayahuasca em pacientes com depressão (Sanches et al., 2016); e uma redução da atividade da Default Mode Network (DMN), uma rede cerebral hiperativa na depressão (Palhano-Fontes et al., 2015).

No campo dos estudos sobre a dependência de substâncias, evidências epidemiológicas, qualitativas e pré-clínicas indicam que a ayahuasca apresenta propriedades terapêuticas possivelmente relacionadas a efeitos neurobiológicos envolvidos na dependência. No entanto, estudos clínicos controlados ainda não foram realizados e a magnitude da influência do contexto religioso/cultural sobre os efeitos constitui um fator de confusão importante (Brierley e Davidson, 2012, Winkelman, 2014, Nunes et al., 2016, e Rodrigues et al., 2019). Nesse sentido, estudos observacionais e estudos caso-controle verificaram diminuição/cessação do uso de substâncias e redução de sintomas de abstinência após o início do uso ritual da ayahuasca, principalmente entre membros das religiões ayahuasqueiras (Grob et al., 1996; Doering-Silveira et al., 2005; Halpern et al., 2008; Fabregas et al., 2010; Thomas

et al., 2013; Fernández et al., 2014; Barbosa et al., 2016, 2018; Berlowitz et al., 2019). Nesses trabalhos, os resultados mais expressivos se referem ao uso de álcool e cocaína/crack, o que foi alvo de estudos qualitativos posteriores que investigaram em profundidade esse fenômeno a partir de uma perspectiva psicológica e antropológica (Loizaga-Velder e Verres, 2013; Loizaga-Velder e Pazzi, 2014; Talin e Sanabria, 2017; Cruz e Nappo, 2018). Paralelamente, estudos em roedores verificaram que a administração de ayahuasca ou de b-carbolinas isoladas (em especial, a harmina e a harmalina) gerou reduções no consumo, em sintomas de abstinência ou em parâmetros comportamentais relacionados à dependência de álcool, cocaína e morfina (Glick et al. 1994; Aricioglu-Kartal et al., 2003; Oliveira-Lima et al., 2015; Cata- Preta et al., 2018).

Em contextos terapêuticos, o emprego da ayahuasca em sistemas clínicos e/ou comunitários de tratamento para a dependência de substâncias já acontece desde a década de 1990 no Peru (Mabit et al., 1996; Mabit, 2007; Argento et al., 2019) e tem se proliferado em outros países nos últimos anos, principalmente no Brasil (Mercante, 2009, 2013; Fernández e Fábregas, 2014; Lopes, 2016), no México (Loizaga-Velder e Verres, 2013; Loizaga-Velder e Pazzi, 2014) e no Canadá (Maté, 2014). As evidências disponíveis até o momento indicam que a experiência com ayahuasca parece ter influência em fatores de ordem biopsicossocial, atuando como catalisadora do processo de tratamento (Loizaga-Velder e Pazzi, 2014; Frecska et al., 2016). Contudo, embora os estudos farmacológicos em animais de laboratório forneçam evidências sobre um efeito neurobiológico em si produzido pela ayahuasca e seus componentes sobre a dependência de substâncias, a amplitude da influência dos fatores sociais (como o apoio social dentro de grupos religiosos) e da interação desses fatores com os fatores psicofisiológicos envolvidos nos efeitos da ayahuasca permanecem uma pergunta em aberto (Frecska et al., 2016).