Exploitation d’un schéma de processus de fabrication

Os processos de regulação da expressão gênica envolvem mecanismos transcricionais bem como pós- transcricionais. Enfoquemos primeiramente os controles transcricionais. De acordo com o que vimos no capítulo 3, é possível representar um sistema de controle regulatório de transcrição na forma de uma rede regulatória de transcrição, em que os nós são os genes e os produtos desses genes e as ligações representam ativação ou inibição dos genes por parte dos fatores de transcrição que são, por sua vez, produtos de outros genes.

A atuação dessa rede regulatória de transcrição deve ser capaz de controlar as atividades biológicas de maneira coordenada tanto espacial como temporalmente. Ao envolver o aspecto temporal, é necessário vincular a rede a um sistema dinâmico para que o processo de organização temporal seja capturado na teoria. O primeiro passo para realizar essa vinculação é analisar como os fatores de transcrição atuam no gene e formalizar essa interação.

Considere o pequeno circuito apresentado na gura 6.6. Nesse circuito, os nós X e Y representam fatores de transcrição enquanto o nó Z representa um gene. O símbolo P L mediando a atuação dos fatores de transcrição representa uma porta lógica. Nesse circuito, o fator de transcrição X ativa o fator Y e ambos ativam o gene Z. Mas como se dá a atuação conjunta de ambos os fatores sob o gene Z? A porta lógica deve representar o que acontece no mecanismo de transcrição. Se ambos os fatores são necessários para que ocorra a transcrição, então, a porta lógica é diferente do caso em que somente um dos fatores é necessário. Uma maneira de formalizar essas noções é a utilização das tradicionais portas

6. Das redes aos processos fisiológicos 46

Figura 6.6: Exemplo de um pequeno circuito regulatório feed-foward loop.

Figura 6.7: Exemplo de um pequeno circuito regulatório mult-input.

lógicas AND, OR etc. Contudo, num circuito como o da gura 6.7 relações binárias como a porta lógica AND não são sucientes para capturar a atuação dos múltiplos fatores de transcrição. Uma maneira de capturar a atividade de múltiplos fatores de transcrição pode ser realizada considerando que todos os fatores têm inuência similar e resultado nal da atuação é puramente aditivo. Em outras palavras, se o número de fatores de ativação é maior que o de inibição, então o gene é ativado e em caso contrário é inativado. Quando a quantidade de fatores de inibição e de ativação for a mesma então pode-se considerar a inuência dos fatores como neutra e o estado do gene permanece o mesmo, isto é, se ele estiver ativado permanece ativado e se estiver inativado permanece inativado.

A integração de vários circuitos proporcionará um sistema de controle com programação espacial e temporal ecaz no controle dos processos biológicos. Um fato notável, que apenas comentaremos, é que nem todas os tipo de circuitos biológicos se apresentam em proporção igual nas redes regulatórias. Esses circuitos pequenos são conhecidos como motivos (em inglês motifs) [59, 60]. A gura 6.8 mostra uma série de circuitos que aparecem na levedura Saccharomyces cerevisiae [3]. Cada um desses circuitos exerce uma função diferente na programação temporal. Para um estudo minucioso vide [60].

O controle no nível transcricional na maioria dos casos não é suciente, e a coordenação de uma determinada atividade pode necessitar de um controle pós-transcricional. Ambas as formas de controle podem ser abstraídas na forma de uma rede mais geral, em que se incluem ambos os processos de controle. A essa rede mais geral chama-se rede regulatória. Os nós dessa rede podem ser genes, proteínas e RNA produzidos, bem como complexos protéicos. As ligações podem representar (i) a ativação de um gene por um fator de transcrição, (ii) a degradação de uma proteína por complexo de degradação ou (iii) a inibição ou ativação de uma proteína via reação de fosforilação. As mesmas considerações feitas sobre as portas lógicas nas redes regulatórias de transcrição são válidos nessa rede mais geral.

Figura 6.8: Motifs presentes na rede regulatória da S. cerevisiae [3].

do processo de transformação da informação biológica. Inicialmente a informação contida nos genes tra- duz-se na informação contida nas proteínas e RNA. Por sua vez, as informações contidas nas proteínas traduzem-se nas interações que executam as atividades biológicas. O objeto matemático que captura as informações genéticas em termos das interações entre os genes e seus produtos é o objeto grafo e o objeto matemático que captura essas informações em termos de uma evolução temporal é o objeto sistema dinâmico.

De posse da denição de quais portas lógicas medeiam às interações nas redes regulatórias, é possível vincular um sistema dinâmico à rede. No presente trabalho consideraremos apenas a porta lógica do tipo aditiva discutida anteriormente e a denição do sistema dinâmico é a mesma fornecida no exemplo da seção 6.1.

Ao utilizarmos a porta lógica aditiva, estamos fazendo uma aproximação na forma pela qual um gene ou proteína são ativados. Se a ativação de uma proteína Z depende dos fatores de transcrição X1, . . . , XN, então a dependência desses fatores pode ser capturada na forma de uma função que envolve as concentrações dos fatores de transcrição [X1], . . . , [XN](nessa notação [Xi]signica a concentração do fator Xi),

taxa de produção de Z = f([X1], . . . , [XN]).

Essas funções em geral fornecem um valor crítico das concentrações, K1, . . . , KN, acima dos quais a expressão da proteína Z é signicativa. A princípio, a função f pode ser tão complicada quanto se queira a m de melhor descrever as interações. No nosso exemplo, a porta lógica aditiva é uma função f que incorpora duas aproximações: (i) desconsidera o papel das concentrações e apenas considera se um fator está presente ou não em sua forma ativa (estado 1 ou 0 do nó); (ii) considera todas as taxas de reações iguais.

Os conceitos de estabilidade e robustez serão importantes na análise dos sistemas dinâmicos vinculados às redes regulatórias. Contudo, ao se estabelecer o signicado biológico de tais conceitos, algumas ressalvas

6. Das redes aos processos fisiológicos 48 devem ser mencionadas [61]. O vetor de estado deve corresponder a estados com signicados biológicos e a evolução temporal de tais estados deve corresponder à execução de funções biológicas. Em vista disso, um atrator estável deve corresponder a um estado biológico que seja realmente de equilíbrio. Suponha que o sistema dinâmico descreva a concentração de uma substância e que a concentração dessa substância deve se manter sempre em torno de um valor para que uma função seja bem realizada. Suponha também que qualquer alteração nas condições a que o organismo esteja submetida acarrete forças restauradoras que culminem na manutenção da concentração em torno desse valor, de forma que esse é um valor de equilíbrio. Nesse caso tem-se uma situação em que a concentração de equilíbrio é estável. Agora suponha outra situação em que haja duas concentrações de equilíbrio, com as quais se pode realizar a mesma função, mas que, sob alterações nas condições, ao invés de o sistema tentar se manter em torno do mesmo valor de equilíbrio, seja mais vantajoso mudar para o outro valor de equilíbrio. Nesse caso tem-se que os valores de equilíbrio não são estáveis, apesar de o sistema tentar globalmente se manter estável. O ponto capital na clareza do conceito de estabilidade é a denição de o que seja alterar as condições a que o organismo está submetido. Se essas condições forem incorporadas no sistema dinâmico através de parâmetros que o denem, então uma alteração de parâmetros modica completamente o sistema dinâmico, isto é, parâmetros diferentes correspondem a sistemas dinâmicos diferentes. Nesse caso os pontos de equilíbrio correspondentes às diferentes concentrações no exemplo dado pertencem a sistemas dinâmicos diferentes e ambos são estáveis dentro do seu próprio sistema dinâmico. Mas se as condições a que o organismo está submetidas está relacionada às condições iniciais de um mesmo sistema dinâmico, então se pode dizer formalmente que os dois pontos de equilíbrio do exemplo não são estáveis.

No caso em que as condições entram como parâmetros do sistema dinâmico, então faz sentido denir a robustez do sistema. Se a medida da robustez for em relação à capacidade de realização de uma função biológica  que pode se vista como uma seqüência de estados regidos pela dinâmica e que possuem signicado biológico  então um sistema pode ser robusto mesmo que para cada parâmetro existam mais de um ponto de equilíbrio que não sejam estáveis: desde que a mesma função seja realizada com sucesso mediante a perturbação nos parâmetros e que para cada parâmetro os diferentes pontos de equilíbrio executem a mesma função. Com estas denições, vê-se que um sistema dinâmico pode ser robusto sem ser estável e ser estável sem ser robusto. Em suma, robustez e estabilidade são conceito distintos, embora biologicamente possa se fazer confusão ao se dizer que um sistema é robusto se ele continuar a executar uma função mesmo sob perturbações.

De posse da aliança entre redes e sistemas dinâmicos, estamos prontos para analisar algumas redes regulatórias reais.