1 - EXPLICATION DES RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITE PAR LE MODELE « S,E,D »

Afin de mieux comprendre les relations structure-activité de notre série de composés nous allons analyser les graphes de contour SD*Coefficient. Pour le champ stérique, nous allons visualiser le niveau 30 % qui correspond aux régions défavorables et le niveau 80 % qui correspond aux régions favorables. Pour les champs électrostatique et donneur de liaison hydrogène, nous utilisons les niveaux 20 % et 80 %. Ces niveaux sont représentés avec différents codes de couleurs.

a . Le champ stérique

Dans le champ stérique, les régions en vert sont favorables à l’encombrement et doivent être occupées alors que les régions oranges sont défavorables à l’encombrement et doivent rester vides. Les composés 12 et 20 sont les plus actifs avec 95% et 94% d’inhibition respectivement.

Ils occupent largement les régions favorables et laissent les régions défavorables vides (Figure 8). La région favorable de droite correspond à l’espace occupé par les substituants R1 et R2 des flavonoïdes, les cycles B et D ainsi que les substituants R1’ et R2’ des boerhavinones. La région favorable de gauche est occupée par les substituants R4.

Sur la Figure 8, la petite région orange, défavorable à l’encombrement, est située à 4 Å derrière le plan de la molécule. Elle est due aux substituants R5 qui sont une série d’homologation (composés 5 à 10) dont l’activité décroît progressivement avec l’allongement de la chaîne. C’est

l’extrémité de la chaîne la plus longue qui est indiquée comme défavorable à l’encombrement stérique. Elle induit une perte sensible de 20 % d’activité par rapport au composé 5 portant la

chaîne la plus courte.

Figure 8 : Le champ stérique occupé par les composés 12 à gauche (95 % d’inhibition) et 20 à

droite (94 % d’inhibition). Régions favorables en vert, défavorables en orange.

La région défavorable de gauche peut être occupée par des substituants en R4. Parmi ces substituants, il y a une série d’homologues terpéniques (12 prényle, 14 géranyle, 18 farnésyle)

dont l’activité décroît également avec l’allongement. Le composé 18 qui porte le plus long

groupement (farnésyle), est l’un des moins actifs de la série (25 % d’inhibition) alors que le composé 12 qui porte le plus petit (prényle), est le composé le plus actif (95 % d’inhibition). La

région verte de gauche correspond à la première unité isoprène, identifiée comme très favorable (Figure 8 à gauche) alors que la région orange de gauche correspond à la troisième unité isoprène du farnésyle, très défavorable (Figure 9).

.

Figure 9 : Le composé 18 (25 % d’inhibition) dans le champ stérique. Régions favorables à

l’encombrement en vert, régions défavorables en orange.

b . Le champ électrostatique

Ce champ est le plus riche en information. C’est celui qui contribue le plus à expliquer l’activité avec un poids relatif de 42,7%.

Sur la Figure 10, les deux composés les plus actifs sont représentés avec les zones où les variations d’électronégativité ont le plus d’influence sur l’activité. Les zones favorables à l’augmentation de l’électronégativité sont représentées en rouge, celles favorables à la diminution de l’électronégativité sont en bleu.

La liaison entre les carbones 2 et 3 traverse une région rouge. Dans cette région, l’augmentation de la densité de charge négatives est favorable à l’activité. Pour nos structures cela se traduit par le fait qu’une double liaison est préférable à une liaison simple.

La région électronégative au niveau des substituants R1 et R1’ indique que ces substituants renforcent l’activité s’ils sont riches en électrons. Le groupement phényle et les atomes électronégatifs comme l’oxygène sont bénéfiques dans cette région.

Figure 10 : Composés 12 à gauche (95 % d’inhibition) et 20 à droite (94 % d’inhibition) dans le

champ électrostatique. Régions électronégatives en rouge, régions électropositives en bleu.

La position α du substituant R4 n’est pas propice à un atome électronégatif. Il faut donc éviter les substituants hydroxyles ou éthers à cet endroit.

La région bleue la plus à droite est située au centre du cycle aromatique B des boerhavinones. Cela indique qu’il est préférable que ce cycle soit appauvri en électrons donc qu’il porte des substituants électro-attracteurs. Or les substituants R2’ et R2’’ branchés sur ce cycle sont soit des hydrogènes soit des hydroxyles. L’impact de la densité électronique sur l’activité est donc corrélée à l’influence de ces substituants qui interviennent fortement dans le champ donneur de liaison hydrogène (cf. ci- dessous).

Le même phénomène de corrélation s’observe pour la région rouge la plus à gauche où se situe le groupement prényle du composé le plus actif (composé 12). La double liaison du prényle, riche

en électrons, est corrélée au caractère très favorable de l’encombrement du groupement. Le modèle ne peut pas attribuer le gain d’activité à l’un ou l’autre de ces deux caractères. Il faudrait compléter la série de molécules avec des variations sur un seul des deux champs dans cette zone, des substituants R4 de type benzyle ou propen-2-one par exemple.

La région bleue la plus à gauche est située au niveau de la double liaison terminale du groupement farnésyle, défavorable à l’activité. L’encombrement stérique et l’électronégativité sont là encore corrélés. Des variations dans cette région, n’impliquant qu’un seul des deux champs, sont nécessaires pour quantifier la contribution de chaque champ à l’activité.

c . Le champ donneur de liaison hydrogène

Sur les figures suivantes, les régions favorables à un donneur de liaison hydrogène sont en bleu et les régions défavorables sont en violet.

activité du composé 26 vient du fait qu’il porte des substituants donneurs en R1’ et R6, orientés

vers les zones violettes (Figure 11 à droite). Par contre les régions R2’ et R2’’ sont très favorables à un donneur comme l’illustre la Figure 11 de gauche où un composé actif possède un hydroxyle en position R2’.

Figure 11 : Composés 20 à gauche (95 % d’inhibition) et 26 à droite (2 % d’inhibition), dans le

champ donneur de liaisons hydrogène. Régions favorables en bleu, régions défavorables en violet.

Les substituants R3 et R5 peuvent être des donneurs tels que les groupements hydroxyle ou amine, orientés vers l’une des deux régions bleues voisines. En revanche, nous avons vu que pour R4, un atome électronégatif n’est pas souhaitable en position α. Un donneur pourrait cependant orienter un hydrogène vers la grande zone bleue de gauche. Il faudrait évaluer l’activité d’un composé portant un donneur électropositif tel qu’une amine sur cette position.

Le modèle « S,E,D » est donc très riche en informations. Cependant, ne néglige-t-il pas certains éléments que d’autres champs nous auraient apportés ? Nous devons le comparer aux autres modèles, de qualité voisine.

2 - EVALUATION DES MODELES DE QUALITE VOISINE a . Les modèles « E,H,D » et « S,E,H,D »

Le modèle « E,H,D » (r² = 0,992 ; q²cv = 0,636 ; c = 8 ; (r²-r0²)/r² = 0,001 ; r²pred = 0,566) présente des paramètres proches de ceux de «S,E,D». Il respecte également les critères de validation du pouvoir de prévision. Cependant il utilise une composante de plus que le modèle «S,E,D» ce qui le rend moins robuste donc moins intéressant. Le champ stérique de «S,E,D» y est remplacé par le champ hydrophobe (H). Or, les variations importantes d’encombrement

stérique sont principalement dues à des chaînes aliphatiques hydrophobes. Les deux champs stérique et hydrophobe sont donc certainement corrélés. La superposition du graphe de contour stérique du modèle «S,E,D» au graphe de contour hydrophobe du modèle « E,H,D » va dans le sens cette hypothèse (Figure 12).

Figure 12 : Superposition des champs stérique du modèle «S,E,D» et hydrophobe du modèle « E,H,D ». Les régions stériques favorables sont en vert opaque, les régions défavorables sont en orange opaque. Les régions jaunes transparentes et bleue transparentes sont respectivement hydrophobes et hydrophiles.

Les zones hydrophobes englobent les régions favorables à l’encombrement alors que les zones défavorables à l’encombrement sont marquées comme hydrophiles dans le modèle « E,H,D ». Les champs S et H sont pratiquement équivalents en terme d’information. L’utilisation de ces deux champs dans le même modèle ne présente donc aucun intérêt puisqu’il conduit plus à une redondance d’informations qu’à un gain. Les paramètres du modèle « S,E,H,D » le confirment : ils sont statistiquement équivalents à ceux de «S,E,D» mais avec une composante de plus (r² = 0,992 ; q²cv = 0,638 ; c = 8 ; (r²-r0²)/r² = 0,001 ; r²predmoyen = 0,537).

b . Les modèles « S,E,D,A » et « S,E,H,D,A »

Les données du Tableau 2 et du Tableau 4 indiquent que l’emploi du champ accepteur de liaisons hydrogène n’apporte pas d’information supplémentaire significative. Les paramètres r² et q²cv sont même légèrement inférieurs pour un nombre de composantes toujours égal à 8. Le champ accepteur est probablement corrélé au champ donneur. En effet, les variations dans ces champs ont lieu principalement sur les positions R1’, R2’ et R2’’. Ces variations sont apportées par la présence ou l’absence de substituants d’hydroxyles. Or, ces groupements sont à la fois

donneurs et accepteurs de liaisons hydrogène. Par conséquent, les champs donneur et accepteur suivent vraisemblablement les mêmes tendances.

D’autre part, les accepteurs de liaisons hydrogène sont principalement les hétéroatomes d’oxygène. Ces atomes sont électronégatifs et, dans notre série, sont les principaux responsables des variations d’électronégativité. Il est donc possible que les champs A et E soient corrélés et redondants.