Rôle de LKB dans le cancer du sein 7.1
LKB1 exerce un rôle suppresseur de tumeur dans le cas du cancer du sein. En effet, les patients PJS ont un risque augmenté de développer un cancer du sein comparé à la population générale. LKB1 montre aussi des mutations somatiques dans les formes sporadiques de cancers du sein (Shen, Wen et al. 2002). La perte d’expression de LKB1 est liée à différents sous-type de cancer tels le carcinome papillaire et le sous ensemble des tumeurs contenant les carcinomes invasifs et les carcinomes in situ de haut garde (Fenton, Carlile et al. 2006). De plus, un faible taux d’expression de LKB1 est corrélé à une tumeur de haut grade et de grande taille, la présence de métastases dans les ganglions lymphatiques et une baisse de la survie. De nombreuses études ont été réalisées afin de caractériser les mécanismes moléculaires impliqués. Des auteurs ont recherché le rôle de la mutation de LKB1 dans la tumorigenèse mammaire en inactivant le gène LKB1 spécifiquement dans la glande mammaire. Des tumeurs de la glande mammaire se développent au bout de 46 à 85 semaines. La tumeur se caractérise par un carcinome invasif canalaire de grade 2 ou un carcinome papillaire solide avec des caractéristiques histologiques proches de celles décrites dans le cancer de sein développé chez les patientes atteintes de PJS (McCarthy, Lord et al. 2009).
La surexpression de LKB1 a également été décrite comme inhibant la migration et l’invasion cellulaires et induisant une diminution des métastases pulmonaires. Le mécanisme impliqué serait l’inhibition des métalloprotéinases de la matrice MMP-2 et MMP-9. Cette surexpression entraine également une diminution de la densité des micro-vaisseaux et la régulation négative de VEGF et bFGF (Zhuang, Di et al. 2006) associé au rôle positif de LKB dans l’angiogenèse.
LKB semble jouer un rôle dans la signalisation du récepteur aux œstrogènes. Une équipe a montré que LKB1 est un co-activateur en se liant directement à ER• et en transactivant l’expression des gènes cibles du récepteur de l’ER (Nath-Sain and Marignani 2009). Cependant, le rôle de co-activateur semble paradoxal pour une fonction de suppresseur de tumeur, car l’augmentation de l’expression de ER• est associée à une augmentation du risque de développer un cancer du sein. Dans la lignée cellulaire MCF-7, le traitement par l’oestradiol entraine une diminution du taux
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du transcrit et de la protéine LKB1 de façon dose dépendante, ainsi qu’une diminution du taux du transcrit et de la protéine LKB1 de façon ligand indépendante et cette interaction est diminuée en présence d’œstradiol. L’activité du promoteur de LKB1 est diminuée en présence d’E2 (Brown, McInnes et al. 2011). Plus récemment une étude visant à déterminer si LKB1 est régulée transcriptionnellement par ER• dans des lignées cellulaires mammaires a été menée. ER• semble être un répresseur du niveau de transcription de LKB1 et du taux de la protéine LKB1. Une analyse in sillico révèle la présence de plusieurs éléments de réponse des œstrogènes putatifs (ERE) dans la région promotrice de LKB1 (Linher-Melville, Zantinge et al. 2012).
La voie de signalisation LKB1/AMPK pourrait servir de cible thérapeutique dans le cancer du sein. L’adiponectine inhibe l’adhésion cellulaire, l’invasion et la migration, suite à la stimulation de LKB1, l’activation de l’AMPK et la suppression de mTOR (Taliaferro-Smith, Nagalingam et al. 2009). De plus, la metformine en activant l’AMPK grâce à LKB1, inhibe l’expression de l’aromatase ce qui conduit à une diminution du taux d’œstrogènes (Brown, Hunger et al. 2010). L’adiponectine et les activateurs du complexe LKB1/AMPK pourraient donc être efficaces dans le traitement du cancer du sein.
Rôle de LKB1 dans le cancer du poumon 7.2
Le rôle de LKB1 dans le cancer du poumon a également été étudié. Lorsque LKB1 est délétée et K-ras activée chez la souris, des tumeurs du poumon associées à un envahissement ganglionnaire et des métastases se développent. L’étude des profils protéomiques ont permis d’identifier des signatures de gènes et des phosphoprotéines associées à la perte de LKB1 et à la progression de la tumeur invasive et métastatique. Cette étude a mis en évidence que Src est activée dans les tumeurs primaires et métastatiques déficientes en LKB1. Ainsi, l’inhibition contrôlée de Src, PI3K et MEK1/2 entraîne une régression de la tumeur (Carretero, Shimamura et al. 2010).
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B. La voie Wnt/•-caténine
La •-caténine a été identifiée initialement dans la cellule épithéliale comme interagissant avec le domaine cytoplasmique de la E-cadhérine. Elle joue ainsi un rôle structural dans l’adhésion cellulaire en faisant le lien entre les E-cadhérines et le cytosquelette d’actine au niveau des jonctions adhérentes (Barth, Nathke et al. 1997). L’homologie entre la •-caténine et la protéine Armadillo (Arm) chez la drosophile (relais du signal Wingless (Wg)), a permis d’impliquer cette protéine dans une fonction de signalisation , celle de la voie Wnt.
Cette voie de signalisation, très conservée au cours de l’évolution, joue un rôle majeur dans la prolifération et la spécification cellulaires (Miller 2002). L’implication de la voie Wnt dans la carcinogenèse humaine a été mise en évidence pour la première fois dans le cancer colorectal (Korinek, Barker et al. 1997) (Morin, Sparks et al. 1997). Par la suite, des altérations de la voie Wnt ont été décrites dans nombreux cancers, y compris dans le carcinome hépatocellulaire (Giles, van Es et al. 2003).
Outre la voie canonique, il existe deux voies non canoniques qui jouent un rôle dans la polarité cellulaire (voie Wnt/JNK) et dans les mouvements cellulaires au
cours de la gastrulation (voie Wnt Ca2+). Ces deux voies sont indépendantes de la •-
caténine mais passent aussi par l’interaction d’un ligand Wnt avec un récepteur frizzled (Fz). Ces deux voies ne faisant pas l’objet du travail qui suit, ne seront pas détaillées.