Exemples de simulations du modèle

Nous présentons ici quelques simulations du modèle. Pour ces simulations, nous utilisons des fonctions sigmoïdes définies par des tangentes hyperboliques pour les fonctions γ0 et γ1 :

γ₀(C) = γ₀^{1 + tanh(K(C}− Chyp))

2 ^, (4.26)

γ₁(C) = γ₁¹− tanh(K(C − Chyp))

2 ^, (4.27)

où K est une constante de raideur et Chyp un seuil d’hypoxie. D’autres choix de fonctions peuvent être faits, comme par exemple les formules de Michaelis-Menten utilisées dans [102] :

γ0(C) = γ0 Cm0 C^m0 hyp,0+ Cm0, γ₁(C) = γ₁ 1− σ ^C m1 C^m1 hyp,1+ Cm1 ! .

Les simulations sont présentées à la Figure 4.4 et nous permettent d’observer différents types de croissance que le modèle est capable de reproduire :

— une croissance exponentielle sans gradient de prolifération (Simulation 1), — une croissance linéaire, avec un gradient de prolifération (Simulation 2), — une croissance de type logistique, en condition de quiescence (Simulation 3).

Nous pouvons déjà remarquer que les formules (4.26) et (4.27) pour γ0(C) et γ1(C) ne sont pas optimales. En effet, si nous souhaitons que la densité de cellules proliférantes à la surface P (t, 1) ne soit pas toujours égale à 1, comme c’est le cas dans les données expérimentales (voir le Chapitre 5 Section 5.4), d’après l’équation (4.10), il est nécessaire d’avoir γ0(C0) < γ1(C0). Pour obtenir ceci avec les formules (4.26) et (4.27), nous devons avoir un Chyp relativement proche de C0, ce qui implique alors que la fonction γ0(C) devient rapidement négligeable devant la fonction γ1(C) pour C < C0. Ceci a pour effet de limiter la croissance trop rapidement. Comme nous pouvons le voir sur la Simulation 3 de la Figure 4.4, nous avons dû diminuer la constante de raideur K pour que la fonction γ0(C) ne soit pas trop petite devant γ1(C) pour C < C0. Pour résoudre ce problème, il est envisageable d’utiliser un paramètre supplémentaire, soit en considérant des seuils d’hypoxie Chyp,0 et Chyp,1 différents pour γ0 et γ1, soit en ajoutant une constante à la fonction γ1(C), de sorte qu’elle ne soit pas nulle en C0, même avec un seuil d’hypoxie petit devant C0. Nous présentons au chapitre suivant les formules que nous avons retenues pour les fonctions γ0(C) et γ1(C)et qui permettent d’obtenir de meilleurs résultats, par comparaison avec les données expérimentales.

Nous traçons également en Figure 4.5 la courbe de convergence pour les 3 simulations de la Figure 4.4. Pour chaque simulation, nous notons Rref, Pref et Cref les résultats des simulations au temps t = 6 pour un nombre de points Jref = 1 + 2¹³. Puis pour chaque valeur de J de 1 + 25

à 1 + 212, nous notons R, P et C les résultats des simulations au temps t = 6. Pour toutes les simulations, nous avons utilisé la condition de stabilité (4.25). Nous notons ensuite :

err_R= |R − Rref| R_ref ^, l’erreur relative sur le rayon,

l’erreur l2 sur la distribution de cellules proliférantes, calculée sur la discrétisation avec J points et

err_C =kC − Crefkl2,

l’erreur l2 sur la concentration en nutriments/oxygène, calculée sur la discrétisation pour J points.

Enfin l’erreur à la date t = 6 est définie de la façon suivante :

err = errR+ errP + errC. (4.28)

Dans la suite du travail, aux Chapitres 5 et 6, nous avons fixé le nombre de points de discrétisation en espace à

J = 101, (4.29)

et donc

δr = 0.01. (4.30)

En effet, il est apparu inutile de chercher à atteindre une précision plus élevé lorsque nous comparons les simulations aux données.

4.4. Simulations numériques 91 0 2 4 6 200 300 400 t R (t ) (µm ) 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 0.5 1 r P (t = 2, r) 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 0.5 1 r P (t = 6, r) 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 0.5 1 C γ⁰ (C ) (jour − 1 ) 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 1 2 C γ¹ (C ) (jour − 1 ) Simulation 1 Simulation 2 Simulation 3 γ₀ γ₁ C_hyp K α C₀ Simulation 1 0.4 2 0.1 5 5e-1 1 Simulation 2 0.4 2 0.2 5 5 1 Simulation 3 2 2.5 1 1 5 1

Figure 4.4 – Résultats de simulations du modèle pour différentes valeurs des paramètres avec γ0(C) et γ1(C) donnés par les équations (4.26) et (4.27), R(t = 0) = R0 = 150µm et P (t = 0, r) = P₀(r) = 1.

10⁻³ 10⁻² 10⁻⁶ 10⁻⁵ 10⁻⁴ 10⁻³ 10⁻² δr er r pente corrélation Simulation 1 1.11 0.997 Simulation 2 1.10 0.997 Simulation 3 1.07 0.996 Simulation 1 Simulation 2 Simulation 3

Figure 4.5 – A gauche : courbe de convergence pour les Simulations 1, 2 et 3 de la Figure 4.4. A droite : pente de la régression linéaire entre log(δr) et log(err) et coefficient de corrélation associé.

Chapitre 5

Utilisation de données expérimentales

de sphéroïdes tumoraux pour la

calibration du modèle

La forme générale du modèle qui a été présentée au chapitre précédent est basée sur l’observation des données expérimentales fournies par nos collaborateurs du laboratoire ITAV à Toulouse. Dans ce chapitre, nous présentons la procédure qui a été employée pour calibrer ce modèle à l’aide des données disponibles.

Dans une première section, nous détaillons la méthode que nous avons utilisée pour comparer les données aux solutions numériques de notre modèle. La méthode employée ici est basée sur la première forme des données que nous avons reçue. Puis, dans une seconde section, nous présentons les simplifications du modèle que nous avons effectuées suite aux premières confrontations entre notre modèle et les données. La Section 5.3 est quant à elle consacrée à la description de notre algorithme de calibration du modèle à partir des données et est suivie, en Section 5.4, d’une présentation des résultats des simulations sur les différents jeux de données qui ont été présentés au Chapitre 3. La dernière section, la Section 5.5, discute de l’étude de la sensibilité de notre modèle par rapport à deux de ses paramètres.

5.1 Méthode utilisée pour le traitement des données

Afin de pouvoir reproduire les résultats expérimentaux, il est nécessaire de choisir une méthode de comparaison entre les simulations de notre modèle et les données observées. Nous rappelons que du fait de la procédure expérimentale employée pour obtenir les données de sphéroïdes, les données dont nous disposons ne sont pas continues en temps (voir Chapitre 3 Section 3.2). Cependant, puisque chaque expérience est reproduite une dizaine à une vingtaine de fois pour chaque date, le travail de calibration du modèle a été effectué en considérant la moyenne des données sur les échantillons disponibles à chaque date et il a été supposé que cette moyenne est continue en temps. Il pourrait être intéressant d’envisager une approche différente à l’avenir. Nous commençons par définir le rayon moyen à partir des données que nous possédons. Pour cela, nous définissons tout d’abord quelques notations.

Définition 5.1.1. Pour chaque sphéroïde et chaque cellule i de ce sphéroïde, nous notons di la distance de la cellule i par rapport à la surface du sphéroïde. Nous faisons alors l’approximation que le rayon du sphéroïdeR est la distance à la surface la plus grande plus le rayon moyen d’une

cellule (les distances étant calculées en utilisant les centres des cellules) : R = max

j d_j+ R_Cellule, (5.1) où R_Cellule est le rayon moyen d’une cellule (environ 20µm pour la lignée CAPAN-2 et 15µm pour la lignée HCT-116). Cela revient à faire l’hypothèse que le centre du sphéroïde se trouve au centre de la cellule dont la distance à la surface est la plus élevée. Pour chaque cellulei d’un sphéroïde, nous notons alors

d_i:= max

j d_j− di

max

j d_j ∈ [0, 1], (5.2)

sa distance par rapport au centre du sphéroïde, normalisée. Ainsi la cellule qui a la distance au centre la plus élevée se retrouve en position centrale (d_i = 0).

Nous pouvons alors définir le rayon moyen :

Définition 5.1.2. Nous définissons le rayon moyen des données RD(t) comme étant la moyenne des rayons sur tous les sphéroïdes ayant servi à la mesure à la date t.

Pour le calcul des densités de cellules proliférantes, nous utilisons la structure des données expérimentales telle que nous l’avons présentée à la Figure 3.3 p. 73. Pour cela nous regroupons les cellules de chaque sphéroïde en différentes classes Lk, pour k ≥ 1, en fonction des distances des cellules à la surface du sphéroïde. Puis à partir de la liste des états proliférants/quiescents des cellules, nous calculons la proportion de cellules proliférantes dans chaque classe de cellules (voir la Figure 5.1).

Définition 5.1.3. Pour un sphéroïde et k ≥ 1, nous notons #PLk, resp. #Q_Lk, le nombre de cellules proliférantes, resp. quiescentes, qui se trouvent dans la classe L_k du sphéroïde. Nous notons alors P_Lk, la proportion de cellules proliférantes dans la classeL_k du sphéroïde, donnée par

P_Lk = ^#PLk

#P_Lk+ #Q_Lk (5.3)

0 50 100 150 200 250

distance à la surface (en µm) noyau

cellule EdU positive

L₁ L₂ L₃

P_L3 P_L2

P_L1

Figure 5.1 – Décomposition des données d’une coupe 2D d’un sphéroïde en classes de distances par rapport à la surface (à gauche) puis calcul des proportions de cellules proliférantes sur chaque classe (à droite).

Enfin nous effectuons la moyenne de ces proportions sur les sphéroïdes indépendants placés dans les mêmes conditions expérimentales.

5.1. Méthode utilisée pour le traitement des données 95 Définition 5.1.4. Pour k ≥ 1 et t ≥ 0, nous définissons la proportion moyenne de cellules proliférantes dans la classeL_k à la datet, notée P^D_Lk(t), comme étant la moyenne des proportions P_Lk sur tous les sphéroïdes ayant servi à la mesure à la datet.

Il nous faut maintenant définir de manière précise la décomposition d’un sphéroïde en classes Lk. Au cours de ce travail, nous avons étudié trois définitions différentes pour les classes Lk. Nous présentons dans la suite ces différentes méthodes et expliquons le choix que nous avons retenu.