Evolution   de   l’immunothérapie   et   nouvelles   thérapies   ciblées

Comme nous l’avons vu, de nombreux mécanismes de résistance au rituximab ont été

identifiés. La compréhension de ces mécanismes a permis dans un premier temps de synthétiser

de nouveaux anti-CD20 (anti-CD20 de 2e puis de 3e génération) présentant une meilleure

tolérance (anticorps humanisés ou entièrement humains) et/ou efficacité que le rituximab. Les

anticorps anti-CD20 de 2egénération incluent l’ocrelizumab, le veltuzumab and l’ofatumumab.

L’ocrelizumab et le veltuzumab sont des anti-CD20 humanisés alors que l’ofatumumab est un

anti-CD20 entièrement humain. L’ocrelizumab présente une affinité de liaison plus importante

que le rituximab aux variants de faible affinité du récepteur FcγRIIIa et a montré son efficacité

chez des patients réfractaires ou en rechute après le traitement au rituximab. Le veltuzumab

est un anticorps anti-CD20 humanisé très proche du rituximab, et dont la modification

structurale augmente ses capacités de liaison lui permettant une meilleure activation du

mécanisme CDC en comparaison avec le rituximab. L’ofatumumab est un anticorps

spécifiquement un épitope englobant à la fois la petite et la grande boucle extracellulaires du

CD20 (Figure 5), permettant une augmentation de l’activation du complément. Cet anticorps a

démontré sa capacité à provoquer la lyse cellulaire, aussi bien dans les cellules à expression

élevée et basse de CD20 que dans les cellules résistantes au rituximab. Cet anti-CD20 est celui

le plus avancé dans le développement clinique. Il pourrait avoir encore une meilleure efficacité

lors de son association avec la chimiothérapie, ce qui est testé actuellement dans les essais

cliniques notamment sur les DLBCL. Des anticorps anti-CD20 de 3e génération sont en cours

de validation ; contrairement à ceux de 2e génération c’est ici la région Fc de l’anti-CD20 qui

est modifiée. L’objectif principal de ces nouveaux anti-CD20 est d’augmenter l’efficacité

thérapeutique chez tous les patients, et notamment ceux qui présentent des variants de faible

affinité des récepteurs FcR sur les cellules effectrices immunitaires responsables de l’ADCC

(Singh et al., 2015).

Bien que les anti-CD20 aient un grand avenir dans le traitement des LNH, la grande

diversité des mécanismes moléculaires impliqués dans ces pathologies et la stabilisation des

taux de survie à des taux d’environ 60% à 5 ans nécessitent la mise en place d’autres formes de

traitements. En effet, malgré l’extrême hétérogénéité de ces lymphomes, la base du traitement

standard est la même (R-CHOP) ce qui oriente progressivement les recherches vers des

thérapies de plus en plus ciblées, voir même personnalisées.

Dans le cas du DLBCL, plusieurs cibles moléculaires ont été identifiées parmi lesquelles

celles en lien avec les régulateurs de l’activation des cellules B ou T. Parmi les stratégies, on

trouve notamment des anticorps monoclonaux dirigés contre divers récepteurs membranaires

impliqués dans l’activation des lymphocytes B comme le CD22 (epratuzumab), le CD40

(dacetuzumab), des anticorps capables d’interférer avec l’inhibition des lymphocytes T

(ipilimumab, anti-CTLA4), ou des anticorps bi-spécifiques capables d’activer les lymphocytes

T au contact des cellules B tumorales (blinatumomab, anti-CD3/CD19). Ces anticorps

thérapeutiques sont pour la plupart testés en association avec le rituximab et sont en cours

d’essais cliniques.

En parallèle, les connaissances acquises sur les voies de signalisation dans les DLBCL ont

permis le développement des nouvelles molécules thérapeutiques ciblant notamment la

signalisation du BCR, qui est constitutivement activée dans ces lymphomes amenant à

l’activation constitutive des voies de survie en aval. Ainsi, ces dernières années plusieurs

inhibiteurs pharmacologiques sont entrés en clinique pour traiter les patients avec par exemple :

des inhibiteurs de kinases de la voie de signalisation de BCR telles que Syk (fostamatinib), Btk

(Ibrutinib) et PI3K/mTOR (Idélalisib et NVP-BKM120 /évérolimus et temsirolimus), des

inhibiteurs directs et indirects de la voie NF-B (Bortézomib, Z-PVRPR-FMK/lénalidomide),

ou des inhibiteurs de kinases associées à la voie des TLR (ND-2158). Ces molécules

pharmacologiques sont pour la majorité en cours d’essais cliniques; elles n’ont pas, la plupart

du temps, d’influence significative sur la survie des patients lorsqu’on les administre seules,

mais pourraient apporter un bénéfice en association avec le rituxmab ou le traitement R-CHOP

(Camicia et al., 2015). Cependant, si certaines molécules associées au rituximab ont permis

d’améliorer sensiblement la survie des patients (ex : association lénalidomide/ rituximab dans

le cas de patients atteints de DLBCL en rechute ou réfractaire), certains protocoles se sont

avérés avoir un effet antagoniste du rituximab comme les inhibiteurs des voies Btk ou

PI3K/Akt/mTor. En effet, comme on l’a évoqué à propos des mécanismes de régulation de

l’expression du CD20, certaines signalisations cellulaires seraient impliquées dans

l’augmentation de l’expression membranaire du CD20. En inhibant ces signalisations, on

déclencherait une diminution de l’expression du CD20 contre carrant les effets cytotoxiques du

rituximab (Winiarska et al., 2014, Kohrt et al., 2014, Camicia et al., 2015). Ces résultats

montrent que le développement de nouveaux traitement, basés sur des combinaisons avec des

inhibiteurs de signalisation notamment kinasiques et des anti-CD20 devra être précédé d’une

évaluation préclinique détaillée de leurs effets sur les cellules cibles, afin d’identifier

d’éventuelles interférences entre les traitements.

Du fait de l’extrême hétérogénéité de ces lymphomes au niveau des tumeurs et entre les

différents patients, et la faible efficacité observée des monothérapies, il est devenu évident que

les nouvelles stratégies devront associer plusieurs drogues en plus des traitements standards.

L’objectif serait de cibler les voies de signalisations fortement activées, et de façon spécifique

à chaque patient, pour aller vers des traitements plus personnalisés. Ces traitements devront être

précédés d’études visant à identifier les patients pouvant bénéficier de telle ou telle thérapie

ciblée, et prendre en compte aussi les divers types moléculaires déjà identifiés pour ces DLBCL.

Cela sous-entend d’avoir accès à la signature génétique et moléculaire de chaque patient et/ou

de biomarqueurs cliniques hautement spécifiques de chaque sous-type moléculaire. C’est dans

ce contexte que se situe notre travail de thèse au laboratoire. Notre objectif a été d’analyser

les conditions de sensibilisation aux anti-CD20 (rituximab) en recherchant de nouvelles cibles

moléculaires impliquées dans l’échappement thérapeutique, et pouvant être utilisées comme