Etudes structurales

2.1.2.1 Conformations des quinolizidines

Les quinolizidines peuvent exister sous deux conformères qui différent par la nature de la jonction de leur cycle. Il est généralement admis que la forme trans est la plus stable ( G⁰ = 4.6 kcal/mol) et au sein de laquelle le proton angulaire et le dou let o lia t de l ato e d azote so t e position antipériplanaire.86 L interconversion de l u des deux cycles, conduit à la forme cis dans laquelle le doublet non liant et le proton angulaire adoptent une position synpériplanaire.⁸⁷ On remarque que la forme cis existe soit sous une conformation stéroïde ou soit sous une conformation non stéroïde (Figure 2-2).

84 Pour un revue sur la synthèse et les propriétés biologiques des indolizidines, voir : Michael, J. P. J. Nat. Prod.

2007, 24, 191.

85 a) Slosse, P.; Hootelé, C. Tetrahedron Lett., 1978, 397; b) Slosse, P.; Hootelé, C. Tetrahedron, 1981, 37, 4287. 86 Crabb, T. A.; Newton, R. F.; Jackson, D. Chem. Rev. 1971, 71, 109.

87 On notera que la trans-décaline e peut pas s i te o e ti e cis-d ali e puis ue da s e as l ato e d azote est e pla pa u ato e de a o e.

88 N trans N H ^H cis (stéroïde) 4.6 Kca/mol N H

cis (non stéroïde)

Figure 2-2. Equilibres conformationnels entre la trans et la cis-quinolizidine

La spectroscopie infra- ouge a t la p e i e thode pe etta t d ta li la atu e de la jonction des cycles des quinolizidines. Bohlman a remarqué que les quinolizidines qui possédaient une conformation trans présentaient des bandes intenses (bandes trans ou bandes T) entre 2700 et 2800 cm^–1 alo s ue es a des d a so ptio so t d i te sit plus faibles dans les isomères à jonction de cycle cis.88 La e o latio a t faite pa We ke t u a plus tôt au ou s de l tude de la stéréochimie des yohimbines.89 De a i e g ale, l i te sit de la a de d a so ptio est fonction du nombre de liaison C–H qui sont disposées en position axiale autour du doublet non liant de l ato e d azote. Cet effet hyperchrome est fonction du degré de délocalisation du doublet non-lia t de l ato e d azote e s les non-liaiso s C–H. L a al se des spe t es infra-rouge de la myrtine et de l pi ti e montre que ces composés p se te t des a des d a so ptio i te ses e t e et 2805 cm^–1 e ui est e fa eu d u e jo tio de le trans dans les deux molécules étudiées. On ote a epe da t ue la f ue e d a so ptio des a des de Bohl a o se ées pour l pi ti e = 2745 et 2780 cm–1) est plus faible que pour celles de la myrtine ( = 2805 cm^–1) et

et effet h pso h o e a pas t ou d e pli atio à e jou .

2.1.2.2 Conformations de la myrtine et de l’épimyrtine

Les quinolizidines trans sont des systèmes bicycliques de type chaise-chaise sur lesquels les différents groupements peuvent être disposés soit en position axiale ou soit en position équatoriale. Da s le as de la ti e, o e a ue la p se e d u g oupe e t th le e positio C-4 et un groupement carbonylé en position C-2 qui sont tous les deux susceptibles de modifier les équilibres conformationnels. L tude des d pla e e ts hi i ues des o au 1H et 13C a été effectuée par Slosse et Hootelé dès 1981. Cette méthode spectroscopique constitue le moyen le plus efficace pour déterminer la disposition relative du groupement méthyle en C-4. Cette étude a montré dans le cas de la myrtine, que le g oupe e t th le so ait sous la fo e d u dou let J = 6.75 Hz) à = 0,97 ppm alors que dans le cas de l pi ti e, ce dernier résonnait à champ plus élevé à = 1,18 ppm avec une constante de couplage 3J égale à 5,7 Hz. Le même phénomène d i hi itio st i ue de résonance existe en RMN 13C où l o o state ue les f ue es d a so ptio des carbones C-3, C-4, C-9a et celle du groupement CH₃ de la myrtine sont toutes déplacées vers les champs forts

88 Bohlman, F. Angew. Chem., 1957, 69, 541.

89 espe ti e e t de , , , , , et , pp o pa ati e e t à elles o se s pou l pi ti e (Figure 2-3). Ces observatio s t oig e t d u e dispositio a iale du g oupe e t th le da s le as de la ti e et d u e dispositio uato iale de e e g oupe e t da s le as de l pi ti e. N ^N Me O ^{Me O} N Me O a = 0,79 kJ mol–1 N ^N O ^O N O Me ^{Me Me} c = 11,0 ppm H = 0,97 ppm c = 20,8 ppm H = 1,18 ppm ( H⁰_f) ( H⁰f) b = 0 kJ mol–1 _{c = 0.50 kJ mol–1}

d = 6,10 kJ mol–1 _{e = 0 kJ mol}–1 _{f = 8,32 kJ mol}–1

Myrtine

Epimyrtine

Figure 2-3. E uili es o fo atio els possi les de la ti e et de l’ pi ti e

Des calculs théoriques ont également montré que la myrtine pouvait exister sous trois conformations très proches énergétiquement (a : 29%, b : 39%, c : 32%). Ces résultats sont en accord avec ceux publiés par Slosse et Hootelé ui o t o t ue la ti e e istait ue sous le conformère a e solutio . E e a he l pi ti e e peut e iste ue sous la fo e du o fo e e qui possède une jonction de cycle cis.⁹⁰

2.1.2.3 Isomérisation de la myrtine

L iso isatio de la ti e peut s effe tue selon différentes conditions de température et de pH (Schéma 2-1 et Tableau 2-1).

Milieu Température (°C) Temps (h) 87:88

2N NH₄OH 20 48 ca 100:0

0,1 HCl 20 48 92:8

Méthanol reflux 24 84:16

0,1N HCl reflux 24 33:67

0,1N HCl reflux 96 20:80

Tableau 2-1. Isomérisation de la myrtine en épimyrtine

90 L iso isatio est le te à te p atu e ambiante quelque soit le solvant et les conditions opératoires. E e a he u hauffage p olo g da s le tha ol ou ie da s l a ide hlo h d i ue 0,1 N conduit rapidement à un équilibre qui est d pla e s la fo atio de l pi ti e. De manière surprenante, seul le carbone C-9a est impliqué dans le processus. Le mécanisme le plus probable pour expliquer ce phénomène est une réaction de Michael (ou une réaction de rétro-Mannich, intermédiaires C et D sui ie d u e e lisatio des i te diai es A et B avec une inversion de configuration des carbones C-4 et C-9a (Figure 2-4).

HN O H₃C NH O H₃C N O H₃C N O H₃C A B C ^D

Figure 2-4. Structure des intermédiaires réactionnels A–D

La ti e et l pi ti e ta t des diast oiso es, leur présence est facilement observable en RMN du proton et du carbone. En revanche, la myrtine peut également se racémiser comme le montre le Schéma 2-1. E effet, lo s ue l o hauffe un énantiomère de la myrtine dans de la soude , N, o o state la fo atio d u la ge a i ue de ti e et d pi ti e. Pa o s ue t, la s th se de l u des deu a tio es de la ti e doit s a o pag e d u e thode permettant de vérifier leur rapport énantiomérique.

N O H₃C (+)-Myrtine N O H₃C (–)-Epimyrtine 4 9a inversion C-9a N O H₃C 4 9a inversion C-4 inversion C-9a (+)-Epimyrtine N O H3C 4 9a inversion C-4 (–)-Myrtine

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