Phosphorylation Régiosélective de Pyridines Activées par un Acide de
III. Etudes mécanistiques autour de la phosphorylation régiosélective de pyridines par fonctionnalisation de liaison C-H
A. Caractérisation par RMN de l’intermédiaire de Meisenheimer
Durant tout le développement précédent, nous avons postulé que la réaction passait par un intermédiaire de Meisenheimer (220). Cet intermédiaire n’était pas isolé car il est très réactif et n’est
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119 formé quantitativement qu’à basse température. Pour s’assurer de la présence de ce type d’intermédiaire d’addition, nous avons tenté de le caractériser en faisant des études RMN à basse température. Nous avons refroidi l’intérieur du spectromètre RMN à -50°C et avons étudié la composition du milieu réactionnel obtenu après ajout de l’anion de l’oxyde de diphénylphosphine (219a) sur le complexe 214c formé par la 3-chloropyridine et le BF3, le tout dans le d8-THF.
Schéma 34. Suivi par RMN de la formation du complexe de Meisenheimer 220c
Tout d’abord, nous avons suivi l’évolution de la réaction grâce à la RMN du phosphore.
Schéma 35. Suivi par 31P RMN de la formation du complexe de Meisenheimer 220c
Lors du mélange de l’anion de l’OPS (219a) et du complexe pyridine-BF3 (214f), on observe l’apparition d’un nouveau signal à 22,8 ppm, qui ne correspond ni à l’OPS de départ (221a), ni à
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120 l’anion de l’OPS (219a), ni au produit final (201c). Une autre espèce est donc formée en solution. Pour identifier la nature de ce composé intermédiaire, qui est formé de manière quasi-exclusive (il n’y a en plus dans le milieu que des traces d’anion d’OPS et d’OPS), nous avons effectué des études RMN sur d’autres noyaux, notamment le proton.
Sur les spectres de RMN du proton, on observe la présence de nouveaux signaux entre 3,5 et 6,5 ppm. Ces protons couplent avec le nouveau signal observé en RMN du 31P. Ces signaux ont des déplacements chimiques appropriés pour être en pseudo position vinylique. Par analyse des constantes de couplage, nous avons proposé l’attribution présentée ci-dessous pour les protons issus du noyau pyridinique.
Schéma 36. Spectres 1H et HSQC (31P-1H) lors de la tentative de caractérisation du complexe de Meisenheimer
220c
Cette étude atteste bien le passage par le complexe de Meisenheimer 220c, qui n’était jusque-là que postulé. Ces résultats pourraient être appuyés par une étude théorique modélisant les
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121 intermédiaires réactionnels ainsi que les états de transition. Cette étude théorique pourrait notamment nous permettre de confirmer ou de modifier les hypothèses formulées quant à la régiosélectivité observée pour cette réaction.
Mis à part la présence du complexe de Meisenheimer, nous nous sommes aussi intéressés à la compréhension de la réactivité du complexe pyridine-BF3 214.
B. Etude cinétique sur la détermination de l’électrophilie du complexe pyridine-BF3
Pour étudier plus en détail la réactivité du complexe pyridine-BF3 (214a), nous avons réalisé des études cinétiques grâce à un appareil de spectrophotométrie à flux stoppé. En se basant sur l’équation linéaire d’énergie libre empirique introduite par le Prof. Mayr,34
nous avons souhaité déterminer le paramètre cinétique d’électrophilie E du complexe pyridine-BF3. En connaissant ce paramètre d’électrophilie, il serait ensuite possible de prévoir quel nucléophile serait susceptible de s’additionner sur ce complexe et donc prévoir quel nucléophile pourrait fonctionnaliser des pyridines par fonctionnalisation d’une liaison C-H avec la même succession d’étapes d’addition-oxydation.
Equation 16. Loi cinétique empirique pour une réaction bimoléculaire ionique
Pour cela, nous avons tenté de mesurer la constante de vitesse d’addition de différents nucléophiles de nucléophilie (N, sN) connue sur le complexe pyridine-BF3. Comme le complexe Pyr-BF3 n’absorbe pas dans la lumière visible ni dans le proche UV (absorption à partir de 280 nm), il faut utiliser des nucléophiles colorés pour réaliser cette étude. De plus, comme le complexe pyridine-BF3
est vraisemblablement un faible électrophile, nous devons choisir des nucléophiles possédant une forte nucléophilie N. Les ylures de pyridinium (244-5), dont la nucléophilie a récemment été déterminée35 et utilisée36 par le groupe de Mayr ont été choisis pour une première étude.
34 (a) Mayr, H.; Bug, T.; Gotta, M. F.; Hering, N.; Irrgang, B.; Janker, B.; Kempf, B.; Loos, R.; Ofial, A. R.; Remennikov, G.; Schimmel, H. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9500−9512. (b) Lucius, R.; Loos, R.; Mayr, H.
Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 91. (c) Mayr, H.; Kempf, B.; Ofial, A. R. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 66.
35
Allgäuer, D. ; Mayer, P. ; Mayr, H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 15216 36
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Figure 16. Nucléophiles utilisés pour la détermination de l’électrophilie E du complexe pyridine-BF3 (214a). Malheureusement, lorsque nous avons essayé ces nucléophiles, nous n’avons pas observé de modification de l’absorbance du mélange même pour un temps de réaction de 10 minutes, signe que ces nucléophiles ne s’additionnent pas sur le complexe pyridine-BF3 (214a) pendant cet intervalle de temps. Ces nucléophiles possèdent pourtant une nucléophilie importante (N > 20). Cela signifie donc que le complexe pyridine-BF3 (214a) possède une électrophilie et une acidité de Lewis relativement faible.
Même si nous n’avons pas eu de résultats cinétiques quantitatifs, nous pouvons conclure de cette étude que le nucléophile phosphoré (219) utilisé doit posséder une très forte basicité de Lewis étant donné qu’il s’additionne de façon significative sur le complexe pyridine-BF3 qui est un faible acide de Lewis. La forme basique des OPS (219) offre donc une très grande réactivité qui pourrait être mise à profit dans de nombreuse réactions.