Etude transcriptomique de cellules compagnes de plantes infectées par le  LMV

O câncer ou neoplasma, representado por mais de uma centena de doenças relacionadas que apresentam entre si uma série de características em

comum, pode ser causado por vários agentes: compostos químicos, energia radiante (incluindo raios solares), certas viroses, poluentes, fatores hereditários, mutações celulares de origem desconhecida, entre outros.

Compostos de berílio, cádmio, cromo, níquel e chumbo causam câncer em animais de experimentação e o arsênio é comprovadamente cancerígeno para a espécie humana (FOYE; LEMKE; WILLIAMS, 1995). O hábito de fumar cigarros é a maior causa de câncer de pulmão, laringe, cavidade oral e esôfago, assim como o principal contribuinte para o desenvolvimento do câncer de bexiga, pâncreas e rim. Fumantes de charutos e cachimbos têm os mesmos riscos para desenvolver cânceres de laringe, cavidade oral e esôfago (U.S. DHHS, 1982).

Câncer de pele que acometem trabalhadores das minerações de carvão são causados por hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, como o benzo[a]pireno 1. No entanto, o pireno 2, de estrutura química similar, não apresenta atividade carcinogênica, (Figura 1) (FOYE; LEMKE; WILLIAMS, 1995).

Figura 1 - Benzo[a]pireno 1 e pireno 2

Está comprovado que câncer de bexiga de trabalhadores de indústrias de corantes são causados por aminas aromáticas, em particular a 2-naftilamina 3. (Figura 2) (FOYE; LEMKE; WILLIAMS, 1995).

Figura 2 - 2-Naftilamina 3

Uma substância candidata para uso como pesticida, o 2- acetilaminofluoreno 4 (Figura 3), revelou-se um potente carcinogênico, razão pela qual nunca foi usado como pesticida (FOYE; LEMKE; WILLIAMS, 1995). No entanto, este composto tem sido utilizado nos últimos 35 anos em testes carcinogênicos.

Figura 3 - 2-Acetilaminofluoreno 4

Além dessas, outras substâncias são citadas como potenciais causadores de câncer, inclusive fármacos: agentes quimioterápicos (ciclofosfamida, melfalan, bulsulfan, procarbazina), radioisótopos (radio, iodo radioativo), hormônios (dietiletilbestrol, esteróides androgênicos, compostos estrogênicos) e outros de atividades biológicas distintas (fenilbutazona, cloranfenicol, fenitoína, fenacetina).

Diante dessa diversidade de estruturas químicas de propriedades carcinogências, conclui-se que elas atuam por diferentes mecanismos de ação (FOYE; LEMKE; WILLIAMS, 1995).

NH2 3 C _{N C} H CH3 H H O 4

Existem dois tipos principais de tipos de cânceres: os tumores sólidos e as doenças malignas hematológicas. Os tumores sólidos são inicialmente localizados em um tecido ou órgão. Com o passar do tempo, algumas células malignas separam-se do tumor original e, através do sistema linfático ou sanguíneo, alcançam outros locais do organismo, aonde irão se dividir e formar um tumor secundário. Este fenômeno, conhecido como metástase, caracteriza a fase de disseminação da doença. As formas da doença que acometem os sistemas linfático e sanguíneo, a princípio, estão disseminadas desde o início (KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1988).

Os agentes antineoplásicos, também chamados citostáticos ou citotóxicos, são agentes quimioterápicos usados no tratamento de todas as formas de câncer. O objetivo maior dos agentes antineoplásicos é destruir seletivamente as células malígnas tumorais e apresentar inocuidade para o hospedeiro. Ao contrário de outras doenças, a conduta terapêutica usada no combate ao câncer envolve a utilização simultânea de várias drogas, isto é, uma terapia combinada, com o intuito de atingir as células tumorais em diferentes fases do ciclo celular, assim como melhorar o estado imunológico do paciente. Devido a gravidade da doença, as modalidades de tratamento do câncer mais comumente usadas são as seguintes: (a) cirurgia, recomendada em tumores sólidos localizados; (b) radiação terapêutica; (c) quimioterapia, incluindo a hormonoterapia; (d) imunoterapia, ainda não totalmente explorado, mas possuindo um papel importante na prevenção de metástases (KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1998).

O uso simultâneo de drogas ativas contra o câncer tem sido racionalmente planejado com base, seja mediante princípios bioquímicos e/ou citocinéticos, seja por meio de descobertas empíricas. Por sua vez, a seleção dessas drogas baseia-se, em geral, nos seguintes princípios: (a) cada droga deve ser ativa contra o câncer quando empregada isoladamente; (b) as drogas escolhidas devem ter diferentes mecanismos de ação de forma a conter a emergência da resistência; (c) as drogas selecionadas não devem apresentar toxicidade cruzada; (d) cada droga, individualmente, deve possuir boa disponibilidade e, quando em combinação, ser administrada em intervalos de tempo apropriados.

As primeiras drogas utilizadas no tratamento do câncer foram os agentes alquilantes. Essas substâncias são análogas do gás mostarda e das mostardas sulfuradas (bis-2-cloro-etil-sulfeto), compostos conhecidos desde a primeira metade do século dezenove. Krumbhaar e Krumbhaar (1919) observaram que essas drogas causavam intensa leucopenia (redução dos glóbulos brancos). Considerando que no tratamento de certas leucemias a redução do número de leucócitos é providencial, milhares de análogos estruturais do gás mostarda foram sintetizados e testados como antileucêmicos, mas poucos produtos foram utilizados na clínica. A mostarda nitrogenada clorambucil, 5 quimicamente o ácido 4-[bis-(2-cloro-etil)-amina]-benzeno-butanóico, é a droga de escolha no tratamento de leucemia linfocítica crônica, em linfomas, inclusive o de Hodgkin, em coriocarcinomas e em carcinomas ovariano e testicular (Figura 4).

Figura 4 - Clorambucil 5

As mostardas nitrogenadas fazem parte do grupo dos agentes alquilantes, cujo mecanismo de ação é atribuído à alquilação dos ácidos nucléicos e das proteínas. Além das mostardas nitrogenadas, fazem parte desse grupo as nitrouréias, as aziridinas, os ésteres metanossulfonatos, e os epóxidos, entre outros.

O metotrexato 6 é um produto sintético que atua como um agente antifolato pois se liga de forma praticamente irreversível à enzima diidrofolato redutase e evita a formação da coenzima ácido tetra-hidrofólico, essencial para a síntese de DNA e, portanto, replicação da célula animal (Figura 5).

Figura 5 - Ácido diidrofólico 6 Metotrexato 7 5 N O OH Cl Cl N N N N N H H2N H OH N COOH O H COOH Diidrof olato

redutase Ácido tetra-hidrof ólico

N N N N N H H2N CH3 N COOH O H COOH NH2 redutase Diidrof olato X 6 7

Além desses exemplos, outros fármacos, de estruturas químicas variadas, são usados no tratamento das várias formas de câncer. Atualmente, as drogas quimioterápicas úteis nas doenças neoplásicas são classificadas em: a - agentes alquilantes (mostardas nitrogenadas, sulfonatos alquílicos, nitrosuréias, triazenos); b - antimetabólitos (análogos do ácido fólico, análogos de pirimidinas, análogos de purinas); c- produtos naturais (alcalóides da vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos, enzimas); d - hormônios e antagonistas (adrenocorticosteróides, progestinas, estrógenos, antiestrógenos, andrógenos) drogas diversas (derivados de metilidrazina; hidróxiuréia, cisplatina (cis-DDP) (INSEL apud HARDMAN et al., 1996).

2. OBJETIVOS

2.1. Geral

Aplicação do princípio de modificação molecular na síntese, elucidação estrutural e avaliação da atividade biológica de novos derivados acridino-4-tioxo- tiazolidínicos, acridino-4-tioxo-imidazolidínicos e benzilideno-4-tioxo- imidazolilidínicos potencialmente biotativos.