Etude rétrospective sur le cancer du sein triple négatif

Le cancer du sein triple négatif reste le sous-type le plus agressif (Hwang et al., 2018) qui, malgré une bonne chimiosensibilité, présente les taux de survie sans rechute et survie globale les plus faibles. La recherche de nouvelles cibles thérapeutiques et une meilleure

compréhension du profil de rechute restent donc une nécessité. C’est dans ce cadre qu’a

été menée l’étude rétrospective sur le cancer du triple négatif qui fait partie d’un des axes de ma thèse. Le but étant d’étudier la dynamique et le profil de rechute des patientes en fonction du stade de la maladie mais également en fonction de leur prise en charge. Nous avons également étudié les rechutes en fonction de leur délai d’apparition afin de chercher l’existence de facteurs prédictifs.

Cette étude rétrospective sur le CSTN est l’une des rares études menées sur une population française (n=305) et comparant les patientes en fonction de leur prise en charge, chirurgie première ou CTNA. A l’échelle du Centre Jean PERRIN, il s’agit d’une base de données présentant un effectif intéressant.

L’étude des facteurs pronostiques de la rechute a mis en évidence les trois paramètres suivants : l’atteinte ganglionnaire (ypN ou pN), la présence d’emboles et la taille

tumorale (ypT ou pT). Nos résultats confirment donc l’importance de l’atteinte ganglionnaire chez les patientes non métastatique (quel que soit leur prise en charge), le rôle péjoratif des emboles mais également l’agressivité des tumeurs de taille importante

(Wang et al., 2016; Ahn et al., 2017).

L’un des points forts de notre étude est l’analyse détaillée par sous-groupe permettant d’avoir les données concernant les patientes traitées par CTNA. En effet, nos résultats ont permis de différencier, parmi ces patientes, trois catégories d’agressivité tumorale en prenant en compte l’atteinte ganglionnaire (ypN) et la taille tumorale résiduelle (ypT) : les patientes avec un ypT < 1cm et un ypN = 0 (1ère catégorie), patientes présentant un ypN=1 ou ypT>1cm et ypN=0 (2ème catégorie) et enfin les patientes avec un ypN ≥2 (3ème

catégorie), Le risque de rechute, et donc l’agressivité de la maladie, augmente avec la taille tumorale résiduelle et le nombre de ganglions envahis. Une population particulièrement à risque a été mise en évidence, il s’agit des patientes traitées par CTNA et

présentant un résidu tumoral > 2 cm et une atteinte ganglionnaire importante (nombre de ganglions envahis > 1). Le mauvais pronostic de ces patientes peut particulièrement s’expliquer par une chimiosensibilité diminuée voire absente. Malgré une évaluation de la réponse à la chimiothérapie à mi-traitement (souvent au bout de 3 cures de chimiothérapie) et avant la chirurgie, les pratiques actuelles ne proposent pas de prise en charge adaptée à ces patientes. Ainsi, on pourrait se demander s’il ne serait pas judicieux d’évaluer la réponse au traitement dès les premières cures de chimiothérapie afin de détecter plus précocement les échecs thérapeutiques et leur proposer une prise en charge alternative. Des études

prospectives ayant pour but de détecter les patientes chimiorésistantes dès le début de la chimiothérapie mais également de prédire la réponse au traitement grâce aux caractéristiques tumorales (Ki67) sont donc à privilégier chez les CSTN. Au vu de ces

éléments, il semble donc primordial d’adapter la prise en charge adjuvante des patientes avec un risque élevé de rechute.

L’originalité de cette étude rétrospective reste l’analyse des rechutes en fonction de leur délai d’apparition. En effet, les résultats obtenus dans le cadre de cette thèse ont permis de mettre en évidence une certaine hétérogénéité des rechutes chez les TN avec l’existence de rechutes précoces (< 1an) et tardives (> 5 ans). Bien qu’assez rare, de récentes études mettent également en avant l’existence de rechute précoces ou tardives concordant avec notre observation de l’hétérogénéité des délais de rechute(Saraiva et al.,

2017). A titre d’exemple, l’équipe de Rueda et al. a également observé un sous-groupe TN particulier présentant des rechutes tardives (Rueda et al., 2019). Les éléments qui semblent impacter le délai de rechute sont majoritairement les paramètres clinico-pathologiques pronostiques de la rechute, à savoir l’atteinte ganglionnaire, la taille du résidu tumoral ou encore la présence d’emboles. Néanmoins, la recherche de facteur prédictif de la rechute précoce ou tardive n’a pas pu mettre en évidence de facteurs précis. On peut donc se demander quelles sont ces patientes « atypiques » qui rechutent soit de manière précoce (> 1 an), soit de manière tardive (> 5 ans) et quels sont les facteurs qui permettraient de les différencier ? Il semble donc nécessaire de poursuivre la recherche de biomarqueurs

pronostiques de la rechute afin d’évaluer la prédiction possible de ces rechutes précoces et tardives et proposer une prise en charge adaptée. Pour cela, l’équipe du Centre Jean PERRIN prévoit de réaliser dans un premier temps une étude rétrospective analysant les marqueurs hématologiques sur une cohorte plus large (ajout des patientes traitées dans le centre de 2016 à 2018).

Par ailleurs, nos résultats ont également montré que les rechutes métastatiques survenaient plus précocement que les rechutes locorégionales d’où la nécessité de prédire ces rechutes précoces que l’on peut considérer comme les plus agressives vu qu’elles impactent directement la survie globale. On peut notamment s’interroger sur la dissémination métastatique des tumeurs qui peut emprunter soit la voie lymphatique, soit la voie sanguine. D’ailleurs, des études récentes ont évalué le rôle que pouvait avoir les marqueurs biologiques (lymphocytes, neutrophiles, plaquettes) en particulier le ratio lymphocytes/neutrophiles. D’après ces études, plus ce ratio est faible, meilleur est le pronostic des patientes (Xue et al., 2019; Patel et al., 2019). Quant au profil d’expression génique de la tumeur et du microenvironnement tumoral, il démontre l’existence de facteurs intervenant dans le pronostic des patientes, c’est notamment le cas des TILs qui semblent être corrélés à la chimiosensibilité tumorale mais également à la SSR (Shim et al., 2018). Plus il y aurait de TILS et meilleure serait la réponse au traitement et moins il y aurait de rechute (Dieci et al., 2018). L’infiltrat tumoral semble donc posséder une valeur prédictive et pronostique. Ainsi,

en dehors des paramètres clinico-pathologiques de la tumeur, les paramètres hématologiques, l’expression génique mais également la composition du microenvironnement tumoral sont des paramètres intéressants à prendre en compte dans la prise en charge des patientes atteintes d’un CSTN.

Au vu de ces éléments, la chimiorésistance et la rechute des CSTN restent un réel défi à surmonter pour les cliniciens et les chercheurs. Les résultats présentés dans le cadre cette thèse confirment l’hétérogénéité des CSTN avec une disparité des réponses au traitement (allant de la réponse complète à la résistance) et une variabilité des rechutes (allant de la rechute précoce à la rechute tardive voire une absence de rechute).

Nous prévoyons notamment de préparer un abstract pour présenter ces résultats au SABCS 2019 (San Antonio Breast Cancer Symposium). Cependant, l’étude détaillé des différents paramètres clinico-pathologiques soulignent la nécessité de poursuivre la recherche des biomarqueurs dans des compartiments tels que le microenvironnement tumoral ou encore le compartiment sanguin.

Ainsi, une des perspectives de cette étude rétrospective est d’analyser dans un premier temps de manière rétrospective les marqueurs hématologiques avant et après chimiothérapie, ainsi que le taux de TILS afin de comparer nos données avec ceux de la littérature. En fonction de ces résultats, il est également prévu de conduire une étude prospective dont le but sera d’analyser les biomarqueurs de la rechute métastatique.

Plusieurs paramètres seront alors analysés tels que l’expression génique, les marqueurs biologiques mais également les caractéristiques tumorales évaluées en routine.

A ce jour, plusieurs études prometteuses sur les thérapies ciblées sont en cours ce qui permettra peut-être d’envisager une meilleure prise en charge des patientes avec un CSTN. Mais certaines cibles thérapeutiques restent encore à explorer et des essais prospectifs sont nécessaires pour consolider les hypothèses soulevées par les études rétrospectives. L’expression génique, la présence de mutation BRCA ou encore l’hétérogénéité histologique des CSTN sont tous des éléments à l’étude qui pourraient devenir de futures cibles thérapeutiques (Mills et al., 2018). En effet, nombreux sont les essais thérapeutiques sur le CSTN mais de la même manière la recherche de nouveaux marqueurs reste une priorité dans ce sous-type.