ETUDE DE LA CATALYSE PAR L’ACIDE SALICYLIQUE

L'acide salicylique ou l’acide 2-hydroxybenzoïque est un composé organique aromatique, l'un des trois isomères de l'acide hydroxybenzoïque, constitué d'un noyau benzénique substitué par un groupe carboxyle (acide benzoïque) et un groupe hydroxyle (phénol) en position ortho.

L’acide salicylique est naturellement synthétisé par certains végétaux (comme la Reine-des-prés ou le Saule blanc dont cette molécule tire son nom). On le trouve notamment dans des fruits, sous forme estérifiée de salicylate de méthyle. L’isomère ortho de l’acide salicylique est le seul composant pharmacologiquement actif. Cette molécule n’est pas naturellement présente dans le corps humain mais ses propriétés médicinales sont connues depuis longtemps surtout pour ses actions contre la fièvre et la douleur. Cependant, il est désormais supplanté par d'autres médicaments plus efficaces comme l'aspirine (l'acide acétylsalicylique), qui en un dérivé, ou le paracétamol. En de moindres quantités il est utilisé comme conservateur alimentaire et antiseptique, on le retrouve également dans de nombreux produits en dermatologie en complément d’un autre principe actif. Il est par exemple utilisé dans le traitement de l’acné, des verrues ou de l’hyperhidrose.

Afin d’acquérir l'acide salicylique en grandes quantités avec une garantie de pureté optimale, son mode d’obtention par synthèse chimique est aujourd’hui le plus courant. Industriellement, il est synthétisé par la réaction de Kolbe (Schéma 2.27).

Chapitre II : résultats et discussion

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Schéma 2.27

A travers les caractéristiques de l’acide salicylique ainsi que son utilisation dans le domaine médical et dans différentes réactions, nous avons ciblé l’emploi inédit de ce catalyseur dans la réaction de Hantzsch.

Dans l’objectif d’atteindre les meilleurs résultats réalisables, nous avons cherché à définir les paramètres optimaux pour cette réaction notamment la température, la quantité du catalyseur et le solvant.

Dans une première expérience, l’utilisation des conditions classiques « le benzaldéhyde

1 (1 mmol), l'acétoacétate d'éthyle 2a (2 mmol) et l'acétate d'ammonium 3 (4 mmol) » en

présence de 20 mol % du catalyseur, a donné lieu à la formation de la 1,4-dihydropyridine 5a.

La réaction a été effectuée dans l'éthanol à reflux et le produit a été isolé par traitement habituel, avec un rendement de 45% seulement (tableau 2.1, entrée 1).

Schéma 2.28

Nous avons ensuite pris l’initiative de tester l’effet de plusieurs solvants et l’influence d’un milieu sec, tout en fixant les autres facteurs. Nous avons constaté que la réaction effectuée dans l’acétonitrile (tableau 2.1, entrée 2) donne un rendement modéré dans un temps de réaction prolongé, probablement en raison de la faible solubilité du catalyseur. La réaction dans l’éthanol (tableau 2.1, entrée1) donne un résultat similaire. En revanche, dans le THF (tableau 2.1, entrée 3), le rendement a augmenté jusqu'à 84%. Néanmoins, les réactions effectuées sans solvant (tableau 2.1, entrée 4) fournissent les DHPs désirés avec de bons rendements et en seulement 2h de temps.

Chapitre II : résultats et discussion

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Tableau 2.1 : Optimisation de la réaction sous différentes conditions

Benzaldéhyde / acétoacétate d'éthyle / NH4OAC : 1/2/4.

Afin d’améliorer davantage les conditions de la réaction, nous avons pris en compte l'effet de la quantité du catalyseur. En l’absence de solvant, les meilleurs résultats ont été obtenus avec 20 mol% d'acide salicylique (tableau 2.1, entrées 4-6).

Par conséquent, les conditions réactionnelles optimales pour cette condensation ont été déterminées à 20 mol% du catalyseur dans des conditions sans solvant à 80°C.

Compte tenu de ces résultats, il nous a semblé intéressant de réaliser une étude plus poussée de façon à rendre cette réaction applicable à une plus grande variété de substrats

(Schéma 2.29).

Schéma 2.29

Entrée Solvant Catalyseur (mol %) Température (°C) Temps (h) Rdt (%)

1 EtOH 20 Reflux 18 45 2 CH3CN 20 Reflux 18 54 3 THF 20 Reflux 18 84 4 - 20 80 2 89 5 - 10 80 2 85 6 - 5 80 2 75

Chapitre II : résultats et discussion

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Nous avons constaté que tous les aldéhydes examinés fournissent les hétérocycles attendus avec des rendements bons à excellents variant entre 64% et 89% (tableau 2.2). La modification apportée aux substituants ne semble pas avoir d'effet significatif sur les valeurs des rendements.

Tableau 2.2 : Synthèse des 1,4-dihydropyridines 5a-f par la condensation des aldéhydes, de

l’acétoacétate d’éthyle et l’acétate d’ammonium catalysée par l’acide salicylique (0.2 mol), sans solvant 80°C

Du point de vue mécanisme, la première étape de cette réaction peut être visualisée par la formation du produit de Knoevenagel 6a catalysée par l’acide salicylique. Cet intermédiaire

est formé par la condensation entre l'acétoacétate d'éthyle 2 et l’aldéhyde aromatique 2. Le

second intermédiaire clé est l'ester énamine 7a qui est issu de la condensation du deuxième

équivalent de l'acétoacétate d'éthyle 2 avec l'ammoniaque. Une condensation supplémentaire

entre les deux fragments 6a et 7a donne une chaîne ouverte 8a, qui est par la suite cyclisée en

1,4-dihydropyridine 5 (Schéma 2.30).

Entrée 1,4-DHP Ar Temps (h) Rdt (%) T.fus (°C)

1 5a C6H5 2 89 156-158 2 5b 4-(OH)-C6H4 2 65 236-238 3 5c 4-(CH3O)-C6H4 2 68 159-161 4 5d 4-(Br)-C6H4 2 71 163-165 5 5e Styryl 2 64 143-145 6 5f 2-Furyl 2 88 163-165

Chapitre II : résultats et discussion

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Schéma 2.30

Afin de généraliser notre méthodologie à d’autres composés 1,3-dicarbonylés, la synthèse de 9-aryl-3,3,6,6-tétraméthyl-hexahydroacridine-1,8-diones 5g-m a également été

explorée. Les réactions ont été réalisées dans les conditions optimales déterminées précédemment pour donner une série d’acridinediones (Schéma 2.29).

Les résultats résumés dans le tableau 2.3 montrent la grande efficacité d’emploi de l’acide salicylique dans la réaction de Hantzsch. En faisant varier les aldéhydes, nous avons obtenu les produits désirés avec de très bons rendements variant entre 67% et 90%, excepté dans le cas d’utilisation du 2-furaldéhyde où nous avons obtenu un rendement médiocre dans un temps de réaction relativement court (3h-5h).

Tableau 2.3 : Synthèse des acridinediones 5g-m par la condensation des aldéhydes, de la

dimédone et l’acétate d’ammonium catalysée par l’acide salicylique (0.2 mol), sans solvant 80°C.

Entrée produit Ar Temps (h) rendement (%) T.fus (°C)

1 5g C6H5 3 82 286-288 2 5h 2-(CH3)-C6H4 5 67 > 300 3 5i 4-(CH3O)-C6H4 3 73 270-272 4 5j 4-(Cl)-C6H4 5 85 > 300 5 5k 4-(CH3)2N-C6H4 3 88 264-266 6 5l 2-Thiènyl 3 90 > 300 7 5m 2-Furyl 3 33 160-162

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Tableau 2.4 : Comparaison de l’acide salicylique avec quelques catalyseurs de type acide de

Brönsted.

Entrée Catalyseur Solvant Température Temps Rdt (%)

1 acide trisulfonique Mélamine (5 mol%)157

- 60 °C 3-5h 86-94

2 acide sulfurique alumine158 MeOH 70 °C 2-5h 82-95

3 Acide salicylique (20 mol%) - 80 °C 2-5h 33-90

4 SBA-15-Pr-SO3H159 - 140 °C 30-40 min 87-92

5 acide p-toluenesulfonique (20mol%)160

- - 5-20 min 80-96

Tout en restant dans les mêmes ordres concernant les temps et les températures de réaction, le catalyseur que nous proposons a le mérite d’être peu toxique, disponible, bon marché et facile à manipuler.