Etude de l’effet de la modification du PRX

Le complexe PRX/β-CD augmente fortement la solubilité du PRX dans le milieu gastrique comme montré dans le chapitre précédent. Concernant les cinétiques de libération du PRX à partir des microsphères composées du PRX modifié, on a remarqué que l’encapsulation du complexe d’inclusion dans les formulations améliore la vitesse de libération de PRX quelle que soit la matrice utilisée. Les résultats sont détaillés ci-dessous.

 Microparticules à base de la matrice d’éthyle cellulose (EC):

Les profils de libération du PRX à partir des microsphères d’éthyle cellulose composées de PRX pur (lot 1), du complexe d’inclusion (lot7), et du mélange physique (lot10) sont comparés dans la figure B-3-11. Ces formulations sont élaborées dans les mêmes conditions de travail : (5%Pol 0,7% PVA ; 30% PRX ;600 t.min^-1), afin d’étudier l’effet réel de la β-CD sur le profil de libération de PRX.

Figure B-3-11 : Effet du PRX modifié sur le profil de libération 0 10 20 30 40 50 60 0 100 200 300 400 Lot 10: EC-PRX-β-CD Lot1: EC-PRX Lot7:EC-PRX/β-CD % P RX li b é ré Temps (min)

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108 Les résultats montrent l’effet important de la β-cyclodextrine sur la vitesse de libération de PRX. Elle a changé le profil de libération indépendamment du mode de modification (forme de complexe d’inclusion PRX/ β-CD ou forme de mélange physique PRX-β-CD).

La forme du PRX en complexe permet d’augmenter sa dissolution et sa libération plus que la forme du PRX mélangé physiquement à la β-CD et permet une libération progressive et régulière du medicament.

L’amélioration de la solubilité du PRX sous forme de mélange physique par rapport au PRX pur peut être attribuée à l'action locale de solubilisation de la CD, opérant dans le microenvironnement de la couche hydrodynamique entourant les particules de médicament, ce qui améliore la mouillabilité du PRX et / ou sa solubilité.

 Microparticules à base du mélange EC/HPMC (80/20):

Lorsqu'un polymère hydrosoluble, une CD et un médicament sont mélangés dans une solution, il se forme ce qu’on appelle un complexe ternaire. Il est possible d'augmenter la solubilisation du médicament, par rapport au polymère et au CD séparément, ce qui est le résultat de l'effet synergique entre ces composants (Loftsson et al., 1994). En présence de l'eau, le polymère aide à la mouillabilité des particules, entraînant une dissolution accélérée et une libération accrue de la quantité des médicaments administrés in vitro (Lahiani-skiba et al., 2006).

Nous avons étudié l’effet de la complexation en présence d’un agent hydrophile supplémentaire sur les cinétiques de libération du PRX à partir de ces nouvelles formulations, celles-ci sont préparées en combinant les deux polymères cellulosiques ; l’ethylcellulose considéré comme « hydrophobe » comparé à l’hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) qui est hydrophile avec un rapport de 80/20 (EC/HPMC). Ces formulations chargées de PRX pur ou complexé sont étudiées et évaluées du point de vue « vitesse de libération » (figure B-3-12).

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Figure B-3-12 : Comparaison des profils de libération de PRX à partir de son

complexe et à partir des microsphères de la matrice EC/HPMC (80%/20%) chargées de PRX pur (lot 02) et complexe (lot 08) ou mélange physique (lot 09). Ces résultats permettent de tirer les remarques suivantes :

 En regardant le profil de dissolution du complexe seul, la matrice EC/HPMC (80/20) permet de contrôler la libération de PRX (lot 8), cependant la libération est très rapide et totale au bout de moins de 2 heures.

 En comparant les lots 2 et 8, on distingue dans ce cas aussi l’effet de la complexation qui accélère la dissolution et la libération du PRX. Malgré la présence du polymère hydrophile HPMC, l’effet de la cyclodextrine en complexe avec le PRX est plus important et l’emporte sur les propriétés « hydrophile » de l’HPMC. Ce résultat met encore en évidence la vraie présence et formation du complexe PRX/β-CD.

 Le profil de libération du lot 9 (composé de EC:HPMC et le mélange de complexe PRX/β-CD et PRX pur) coïncide presque avec celui du lot 2 (composé de EC:HPMC et du PRX pur), ceci montre que dans ce cas où il y a moins de complexe, l’effet de l’HPMC entre en compétition et ne permet pas de distinguer celui du complexe.

En fin, on peut comparer l’effet de l’incorporation du complexe PRX /β-CD dans la matrice hydrophobe EC et la matrice hydrophile EC/HPMC (80/20) séparément pour

0 20 40 60 80 100 120 0 50 100 150 200 250 300 350 Lot8:EC/HPMC(80/20)-PRX/β-CD complexe PRX/BCD lot2:EC/HPMC(80/20)-PRX lot09: EC/HPMC(80/20)–(β-CD/PRX)–PRX %P RX li b é ré Temps (min)

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110 déterminer la faisabilité de son utilisation dans la formation de microsphères à libération contrôlée.

Figure B-3-13: Profil de libération de PRX à partir des microsphères préparées à

différente concentration en HPMC, chargées de PRX pur et/ou complexé. Dans la figure B-3-13, en comparant les lots 7 et 8 composés du complexe PRX /β-CD, on peut remarquer nettement que l’introduction du polymère HPMC permet aussi d’activer la libération du PRX sous sa forme modifiée (complexe).

On a observé l’effet retard de la matrice d’EC par rapport à la matrice hydrophile EC/HPMC (80 /20) quelle que soit la forme utilisée de PRX ; soit :

PRX pur : en comparant la formulation EC-PRX (lot n°1) avec la formulation

EC/HPMC(80/20)-PRX ( lot n°3).

PRX complexé : en comparant la formulation EC–(PRX /β -CD) ( lot n°7) avec

la formulation EC/HPMC(80/20)–( PRX / β -CD) ( lot n °8).

La combinaison de la matrice hydrophile EC/HPMC (80 /20) avec la β-CD (lot n°08) offre une libération rapide appelée effet « burst » dans les 30 premières minutes de libération avec un pourcentage atteignant les 90%.

0 20 40 60 80 100 120 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Lot8: EC/HPMC(80/20)-(β-CD/PRX) lot 07: EC–(β-CD/PRX) lot1:EC-PRX lot 3:EC/HPMC(80/20)–PRX %P RX li b é ré Temps (min)

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