Etude clinique

a) Schéma de l’étude

Centres d’inclusion

L’étude PACIFIK est un essai clinique de phase I, pauci-centrique, ayant impliqué cinq centres français :

- Institut Curie (Paris)

- Centre Léon-Bérard (Lyon) - Centre François-Baclesse (Caen) - Centre Georges-Leclerc (Dijon) - Centre René-Gauducheau (Nantes).

Il s’agit d’un essai en ouvert, non randomisé, avec escalade de dose. Le pazopanib est administré quotidiennement per os en association avec le cisplatine, administré une fois toutes les trois semaines en perfusion intraveineuse.

b) Patients

L’essai clinique PACIFIK, mise en place en février 2010, vise à étudier l’intérêt de l’association thérapeutique d’un inhibiteur des récepteurs à activité tyrosine kinase, agissant sur plusieurs cibles, le pazopanib, à un médicament cytotoxique alkylant sur l’ADN, le cisplatine, d’ores et déjà connu pour son efficacité dans le traitement de nombreux cancers. Les patients inclus dans cet essai sont des adultes, majeurs, atteints de tumeurs solides malignes métastatiques, candidats pour une chimiothérapie à base de cisplatine, telles que des tumeurs basales et luminales du sein, ainsi que tout autre type de tumeurs solides pour lesquelles l’investigateur estime qu’il n’existe pas d’autre alternative thérapeutique.

Entre 2010 et 2013, trente-cinq patients ont été inclus dans cinq centres anti-cancéreux français et la période d’inclusion s’est achevée en octobre 2013.

Critères d’inclusion des patients Ces critères sont listés ci-dessous :

Patients adultes (≥ 18 ans)

Consentement éclairé de participation daté et signé

Tumeurs solides malignes métastatique ou diagnostiquée non opérable candidates pour un traitement par chimiothérapie à base de cisplatine :

A. Pendant la période d’incrémentation des doses de cisplatine :

Cancers du sein HER2- RH- : patients doivent avoir reçu précédemment un traitement à base d’anthracyclines et taxanes

Cancers du sein HER2- RH+ : patients doivent avoir reçu précédemment un traitement à base d’anthracyclines, taxanes et capecitabine

Toutes autres tumeurs solides considérées en échappement thérapeutique de traitements par chimiothérapie standards par le médecin investigateur

B. Pendant la période de validation de la dose optimale tolérée :

Seuls des cancers du sein HER2- RH- : patients doivent avoir reçu précédemment un traitement à base d’anthracyclines et taxanes

Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1

Patients ayant reçu précédemment des traitements par radiothérapie et/ou chimiothérapie ne doivent présenter aucun signe de toxicité liée au traitement

(intervalle obligatoire de 4 semaines, 6 semaines si traitement par nitrosourées, mitomycin C)

Indice de performance status de l’OMS ≤2

Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer et contraception efficace mise en place avant l’entrée dans l’étude. Les hommes doivent également utiliser une contraception efficace entre l’administration de la 1ère dose jusqu’à la dernière dose de traitement.

Fonction hématologique conforme aux valeurs suivantes: GB ≥ 3.5x109

/L; plaquettes ≥ 100x109_{/L; Hb ≥ 10g/dL. Les patients ne doivent pas avoir reçu de transfusion dans} les sept jours depuis la visite de screening.

Fonction hépatique conforme aux valeurs suivantes: bilirubine sérique ≤1.5 N, transaminases sériques et phosphatase alcaline ≤ 2.5 N ou ≤ 5 N s’il y a présence de métastases hépatiques. Une élévation concomitante de la bilirubine et des ASAT/ALAT supérieure à 1 N n’est pas permise.

Fonction de coagulation conformes aux valeurs suivantes: TCA ≤ 1.2 N, TP ou INR ≤ 1.2 N

Absence de protéinurie attestée par bandelette urinaire. Si le test par bandelette est positif 2 fois consécutivement, la protéinurie sera mesurée par le recueil des urines de 24h: le taux de protéines devra être < 1g/24h.

Fonction rénale conformes aux valeurs suivantes: clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min. la clairance de la créatinine sera évaluée à l’aide de la formule de Cockroft & Gault. Si la clairance de créatinine est > 80 mL/min, rien d’autre n’est nécessaire, si la clairance de la créatinine est > 60 mL/min mais < 80 mL/min, elle devra être confirmée par un recueil des urines de 24 heures.

Fonctions cardiaques (FEV≥50%) et pulmonaires adéquates

Interval QT corrigé (QTc) ≤ 480 msecs calculé avec la formule de Bazett’s Patients affiliés à un régime de sécurité sociale

Patients capables de prendre un traitement par voie oral

Critères d’exclusion des patients

Traitements antérieurs avec l’une de ces thérapies anti-cancéreuses :

A. Chirurgie ou embolisation de la tumeur dans les 14 jours avant la première dose de pazopanib, et/ou pendant l’étude

B. Traitement par radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, hormonothérapie dans les 4 semaines qui précèdent la première dose de pazopanib et/ou pendant l’étude

Traitement antérieur par cisplatine atteignant une dose > 300 mg/m² Cancers du sein HER2+

Patients traités par des médicaments connus comme étant fort inducteurs ou inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 (clarithromycine, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, etc…) dans les 14 jours précédant l’inclusion et/ou pendant l’étude

Patients traités par un médicament anti-coagulant Preuve d’un saignement actif

Patients présentant des taux de magnésium et calcium sériques inférieurs à la normale (mesuré dans les 14 jours avant la première dose de pazopanib) et les patients avec un niveau de potassium inférieur à la normale (mesuré dans les 72 heures avant la première dose de pazopanib)

Affection grave ou instable (infection non contrôlée) Présence de métastases cérébrales

Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs pouvant interférer avec le traitement oral et augmenter le risque de saignement:

A. Ulcère peptique actif

B. Lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec suspicion d’hémorragie

C. Maladie inflammatoire du tube digestif

D. Antécédents de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale avec risque élevé de perforation

E. Syndrome de malabsorption

F. Résection majeure de l’estomac ou de l’intestin grêle

Intervention chirurgicale importante ou traumatisme dans les 28 jours précédant l’administration de la première dose de traitement de l’étude et/ou présence d’une plaie non complètement cicatrisée, d’une fracture ou d’une ulcération

Cancer ovarien avec antécédent de sub-occlusion Lésions d’infiltration pulmonaire massive

Risques vasculaires et/ou néphrologique élevé : pression artérielle (PA) non contrôlée sous traitement approprié (Pression Artérielle (PA) systolique ≥ 150 mmHg et PA

diastolique ≥ 90 mmHg), protéinurie significative (> 1g/24h), clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft et Gault < 60 mL/min)

Antécédents d’au moins une de ces affections cardiovasculaires suivantes dans les 6 derniers mois: angioplastie cardiaque ou pose d’un stent, infarctus du myocarde, angor instable, artériopathie oblitérante des membres inférieurs symptomatique, pontage coronarien, antécédent d’accident vasculaire cérébral, d’embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde non traitée dans les 6 mois.

Déficience auditive/acouphènes ≥ grade 2 Femmes enceintes ou allaitantes

Capital veineux ne permettant pas des prélèvements répétés pour l’évaluation pharmacocinétique

Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques, ou personnes sous tutelle.