Los factores de riesgo asociados a la aparición de cáncer de endometrio de mayor a menor son: exposición a estrógenos exógenos, riesgo familiar o genético (Síndrome de Lynch tipo II), antecedentes de cáncer de mama, exposición a tamoxifeno, obesidad, edad avanzada, menopausia tardía, nuliparidad, historia de esterilidad, diabetes mellitus, hipertensión arterial, síndrome de ovarios poliquísticos, ciclos anovulatorios y menarquia temprana.
Hay una clara evidencia en la acción carcinogénica de los estrógenos tanto exógenos como endógenos no contrarrestados por progestágenos. Por eso, todos los procesos que implican un incremento de los estrógenos antes mencionados, como son el tratamiento hormonal substitutivo, la obesidad y los ciclos anovulatorios, son considerados factores de riesgo para desarrollar un cáncer de endometrio.
El cáncer de endometrio puede aparecer sobre un endometrio normal, atrófico o sobre un endometrio hiperplásico y se postulan dos mecanismos relacionados con su etiología9. La mayoría de las mujeres con cáncer endometrial tienen una historia de niveles elevados de estrógenos sin estar contrarrestados por la progesterona; En estas pacientes los tumores suelen empezar como una hiperplasia endometrial que progresa a carcinoma. Una de las funciones normales del estrógeno es estimular el crecimiento del endometrio; Un exceso de la actividad estrogénica, (obesidad, estrógenos exógenos), en especial
15 acompañado de insuficientes niveles de progesterona, puede producir una hiperplasia endometrial, considerado como un precursor del cáncer de endometrio desde los estudios de Taylor en 1932 y Novak en 19369. En otras mujeres, el cáncer de endometrio empieza de forma espontánea sin tener en su origen una hiperplasia. En estos casos, suelen originarse sobre un endometrio atrófico. Según estos dos posibles orígenes pueden darse un tipo de neoplasias con mejor diferenciación y mejor pronóstico, los relacionados con niveles elevados de estrógenos y otro tipo de carcinomas, los menos diferenciados y con peor pronóstico.
La hiperplasia endometrial consiste en una proliferación anómala del endometrio, tanto de la parte estromal, como fundamentalmente del componente glandular.
La clasificación histológica de la hiperplasia endometrial, aceptada por la Organización Mundial de la Salud en 1994, se basa en la complejidad arquitectural de la proliferación endometrial y la presencia o ausencia de atipias.
La clasificación de la hiperplasia endometrial según Kurman y Norris en 1986, habla de dos tipos de hiperplasia, la simple y la compleja, según la complejidad arquitectural y la hiperplasia con o sin atipia celular. Así pues, hablaremos de hiperplasia simple con o sin atipias y la hiperplasia compleja con o sin atipias.
La hiperplasia simple presenta una relación glándulo-estromal aumentada >3/1, el endometrio se encuentra engrosado, irregular, con glándulas dilatadas, no ramificadas y raramente agrupadas con la presencia de mayor celularidad9. En la hiperplasia compleja, en cambio, la característica principal es una relación glándulo-estromal mucho más aumentada con glándulas complejas, proyecciones intraluminales y comúnmente agrupadas “espalda contra espalda”.
Por último, las hiperplasias atípicas se caracterizan por un marcado incremento del volumen glandular y por presentar alteración citológica, (atipia glandular), significativa en relación con el endometrio adyacente y, aunque se pueden encontrar en hiperplasias simples, es más frecuente encontrarlas asociadas a la hiperplasia compleja. Presentan un epitelio pseudoestratificado, núcleolos con pérdida de polaridad y prominentes, pleomorfismo celular, mitosis frecuentes y cromatina nuclear gruesa.
16 El riesgo de progresión de cada hiperplasia a neoplasia es diferente. Según Kurman10, el riesgo de progresión de la hiperplasia simple sin atipias a carcinoma es del 1%, y del 3% para las hiperplasias complejas sin atipias. En cambio, las hiperplasias atípicas simples tienen un riesgo de desarrollar neoplasia de endometrio del 8%, y las hiperplasias atípicas complejas del 29%.
Por todo ello, el diagnóstico de atipias celulares es el criterio más importante para identificar pacientes con riesgo de desarrollar una neoplasia endometrial.
En la actualidad hay autores como Bergeron et al. 9, que han propuesto cambiar la clasificación histológica de las hiperplasias de endometrio para mejorar el diagnóstico sobre todo en las biopsias de éste y disminuir la variabilidad interobservador. Estos autores sugieren clasificar las hiperplasias endometriales en dos grupos, uno estaría formado por la hiperplasia simple y la compleja sin atipias, y el otro grupo lo formarían la hiperplasia atípica y el carcinoma endometrial bien diferenciado. El agrupamiento glandular sería el criterio diagnóstico más fácilmente reproducible para diferenciar endometrios hiperplásicos y el pleomorfismo nuclear el más eficaz para diagnosticar las neoplasias11.
Otro factor de riesgo es el Tamoxifeno12. En el estudio de prevención del cáncer de mama P-1 del NSABP, se determina que el riesgo relativo de aparición de cáncer endometrial en pacientes tratadas con este fármaco es de 2,53 (1,35-4,97). Dicho incremento de riesgo era predominante en mujeres por encima de 50 años (4,01), siendo muy bajo en la población joven menor de 49 años (1,21 0,41-3,60). El uso prolongado de Tamoxifeno se asocia a factores de peor pronóstico como son el tipo histológico agresivo, la p53 positiva y los receptores estrogénicos negativos, empeorando también la supervivencia con el uso prolongado13.
17 Como factores protectores del cáncer de endometrio se encuentran la toma de anticonceptivos combinados, la terapia gestagénica complementaria a los estrógenos tanto en forma depot como de liberación continua y el tabaquismo. El uso de anticonceptivos combinados reduce el riesgo de padecer un adenocarcinoma de endometrio secundario a una transformación desde una hiperplasia, así como la menarquia tardía y la menopausia precoz.