Les termes « essai clinique d’un médicament », « essai thérapeutique » désignent une technique d’expérimentation dont la méthodologie est codifiée d’une manière très rigoureuse. Elle est toujours effectuée en accord avec la réglementation sur la protection animale. Les essais cliniques ont pour but de :
Mettre en évidence l’effet thérapeutique du médicament vétérinaire administré à la dose recommandée.
Préciser ses indications et contre-indications en fonction de l’espèce animale, de l’âge, de ses modalités d’emploi, ses effets secondaires éventuels dans les conditions normales d’emploi.
Les essais cliniques des médicaments vétérinaires se réalisent dans des centres expérimentaux spécialement conçus à cet effet. Il peut également à condition de respecter certaines règles, être effectué avec le concours des praticiens. Pour que les résultats puissent être interprétés sans ambigüité, notamment lorsqu’il s’agit de médicaments nouveaux, le protocole devra respecter les critères suivants :
- l’essai doit être comparatif
- les animaux bons pour l’essai devront être sélectionnés avant la constitution des lots.
- la constitution des lots doit se faire par tirage au sort. - la lecture des résultats doit être faite à ‘‘l’aveugle’’.
Un protocole aussi précis que possible doit être élaboré avant de commencer l’essai en prévoyant la façon dont les résultats seront analysés. Tout vétérinaire doit être capable de juger par lui-même de la qualité d’un essai clinique qui lui est présenté pour l’inciter à utiliser un nouveau médicament vétérinaire. Il doit être assez informé pour ne pas s’écarter dans sa pratique, de ce qui est valablement établi et ne pas s’aventurer dans des utilisations hasardeuses.
I. NECESSITE D’UN ESSAI COMPARATIF
Pour être démonstratif, un essai doit être comparatif. La comparaison intéressera 2 groupes d’animaux : celui qui reçoit le traitement nouveau dit « lot traité » et celui qui ne reçoit pas ce traitement dit « lot témoin ».Le terme ‘’témoin’’ est nullement synonyme de « non traité ».En effet, si dans certains cas, les animaux du lot témoin peuvent ne recevoir aucun traitement, le plus souvent ceux-ci recevront un placebo ou un médicament de référence dont l’effet est bien connu. Cette seconde approche peut connaître des difficultés d’application s’il n’existe pas pour un nouveau créneau thérapeutique, de médicament vétérinaire analogue déjà autorisé.
Le placebo est une forme pharmaceutique ne contenant pas de principe actif, administré en lieu et place d’une forme pharmaceutique identique active, à un malade ignorant cette substitution. Il permet de réaliser l’essai ‘’à l’aveugle’’.
En médecine humaine, chez certains sujets, le placebo a des effets appréciables et peut même entraîner des réactions d’intolérance. Il est peu vraisemblable que la chose puisse se produire chez l’animale. Cependant, le placebo a un intérêt pour les essais cliniques vétérinaires réalisés dans les élevages industriels, car lorsque le
personnel chargé de la surveillance des animaux sait quels sont ceux qui reçoivent le nouveau traitement et quels sont ceux qui ne reçoivent pas, les animaux traités sont généralement surveillés beaucoup plus attentivement que les autres.
Par ailleurs, la tentation est forte de donner aux animaux témoins un certain nombre de soins complémentaires non prévus par le protocole, qui ne permettent pas de maintenir la comparabilité des lots.
On considère que l’essai est réalisé ‘’simplement à l’aveugle’’. Si les personnes qui assurent les soins aux animaux ne savent pas quels sont les animaux témoins et les animaux traités et qu’il est effectué ‘’doublement à l’aveugle’’. Si le vétérinaire qui assure l’exécution de l’essai est dans l’ignorance totale. Le vétérinaire, par ses propres convictions sur l’efficacité ou non de tel ou tel médicament peut influer inconsciemment les conclusions.
II. CHOIX DES ANIMAUX BONS POUR L’ESSAI
Les critères de choix des animaux bons pour l’essai doivent être définis avec une grande précision : nature de la maladie, forme clinique retenue, méthodes mises en œuvre pour assurer le diagnostic, sexe, âge, race des animaux, mode d’élevage, traitement antérieurs…..
Pour plus de clarté, on précisera tout d’abord les critères d’inclusion, en éliminant par exemple les sujets trop jeunes ou trop âgés, ceux qui ont été déjà atteints par la maladie, ou ceux qui présentent d’autres maladies intercurrentes. Le choix peut porter sur des animaux pris individuellement : veau à diarrhée, chien exémateux, ou sur des lots d’animaux : bande de volailles ou de porcs atteints d’une affection respiratoire.
La décision de déclarer un animal ou un lot ‘’ bon pour l’essai ‘’doit être prise avant le tirage au sort, ou tout au moins sans que le vétérinaire qui examine l’animal sache si celui-ci appartiendra au lot témoin ou au lot traité. Si cette clause n’est pas respectée, les lots ne seront pas comparables au départ. On exclura par exemple un animal gravement malade si l’on sait qu’il va appartenir au lot témoin, alors qu’on l’aurait accepté s’il avait été destiné au lot traité.
III. LE TIRAGE AU SORT
Le tirage au sort est la seule méthode qui permette d’éviter des ‘’biais’’ dans la constitution des lots. Si tous les animaux sont réunis au début de l’essai, le tirage au sort est simple. Il peut s’effectuer en plaçant dans une urne des apports portant l’inscription des numéros d’identification des différents animaux ou en utilisant des tables de nombre au hasard (celle de Fisher et Yates).
Il est indispensable que le tirage au sort soit préparé et exécuté par une personne différente de celle qui déclare les animaux bons pour l’essai et que les précautions nécessaires soient prises pour que la clause d’ignorance soit respectée.
IV. CRITERES DE JUGEMENT
Les résultats de l’expertise se manifestent au travers des critères de jugement, c’est-à-dire l’importance de leur choix. Dans certains cas, l’hypothèse qu’on se propose de vérifier repose sur l’observation d’un critère principal. Dans d’autres cas, il faut tenir compte de tous les critères importants et faire un bilan du pour et du
contre. Ceci conduit à résumer les critères en ce que l’on appelle un résumé exhaustif.
Le bilan doit tenir compte de l’activité du produit, matérialisée si possible pas des épreuves fonctionnelles et des analyses de laboratoire. Il doit aussi prendre en considération les effets secondaires, et en particulier les incidences du traitement sur les performances des animaux (ponte, lactation, fécondité).Tous les résultats obtenus tants positifs que négatifs doivent être présentés et pris en considération dans le bilan général.
Tout critère donne lieu à une mesure, soit dans le vrai sens du terme (dosage biologique), soit dans une acceptation plus rudimentaire (‘’guéri ‘ou ‘’non guéri’’). Pour que la comparaison ne soit pas faussée, il faut s’assurer de l’égalité de mesure dans le groupe témoin et le groupe traité, surtout lorsque le critère observé est subjectif. Cette condition sera remplie si l’essai est réalisé ‘’doublement à l’aveugle’’ ou plus simplement en pratiquant la ‘’lecture à l’aveugle’’ des résultats.
La personne qui évalue les critères (auscultation de l’animal, lecture de radiographie, examen coprologique, appréciation de la régression de lésions cutanées….) ne doit pas savoir si l’animal qui est présenté est un animal traité ou un animal témoin.
Pour améliorer la qualité des essais cliniques, l’Union Européenne a élaboré des lignes directrices, donnant une orientation permettant de préciser les exigences à satisfaire.il existe une vingtaine de lignes directrices traitant de protocoles d’essai cliniques spécifiques.
Lignes directrices décrivant des protocoles d’essai cliniques spécifiques :
- Efficacité des antibiotiques chez les espèces cibles
- Essai clinique spécifique pour démonter l’efficacité des anthelminthiques chez les bovins, les ovins, les caprins.
- Essai clinique pour démontrer l’efficacité des anthelminthiques chez les chevaux.
- Essai clinique pour démontrer l’efficacité des anthelminthiques chez les porcs - Essai clinique pour démontrer l’efficacité des anthelminthiques chez les chats
et les chiens.
- Essai clinique spécifique des anticoccidiens utilisés pour le traitement de la coccidiose chez les poulets, dindons et oies.
- Essai clinique spécifique pour la thérapie liquide en cas de diarrhée
- Essai clinique spécifique pour l’évaluation de l’efficacité des médicaments vétérinaires administrés par voie intra mammaire aux vaches en lactation pour traiter les mammites cliniques.
V. ANALYSE DES RESULTATS
L’analyse des résultats doit être supervisée par un statisticien. Elle est souvent compliquée par les différences de comportement et de réponse des sujets qui entraîne une certaine dispersion des résultats dans un même groupe.
Lorsque le nombre des sujets augmente, la moyenne obtenue devient de plus en plus significative. Si la différence entre les groupes est très importante et si la dispersion à l’intérieur de chacun d’eux est faible, il est possible de conclure sans analyse statistique des résultats.
Dans le cas contraire, on ne peut conclure qu’en fonction des risques que l’on a fixé.
Selon le protocole d’essai, on utilisera tel ou tel test statistique pour déclarer que la différence entre 2 pourcentages ou 2 moyennes, est significativement différente avec un risque d’erreur de 5% ,1% ou de 1 pour mille.
Compte tenu des risques consentis, de la variance des résultats, et de la grandeur de la différence que l’on veut mettre en évidence, il est possible de calculer le nombre minimal de sujets nécessaires par groupe.
CONCLUSION
Le protocole d’un essai clinique d’un médicament vétérinaire doit être longuement réfléchi et discuté entre tous les intervenants : vétérinaires de l’industrie pharmaceutique, vétérinaires praticiens, enseignants, chercheurs, statisticiens. La clinique vétérinaire, parfois perçue comme pragmatique du fait des nécessités de terrain, se conforme aujourd’hui à des règles de plus en plus strictes pour la conduite des essais cliniques exigés pour l’enregistrement des médicaments vétérinaires.