Les résistances non enzymatiques sont la conséquence de modifications chromosomiques, soit par acquisition de nouveaux gènes comme cela semblent être le cas chez Staphylocoque, soit plus généralement par mutations chromosomiques. Ces mutants apparaissent chez un individu donne par pression de sélection au cours de traitements antibiotiques. Ce type de résistance est spécifique d'une espèce et ne peut être transmis d'une espèce à I’autre contrairement à d'autres résistances dont les gènes sont portes par des plasmides ou des transposons. Aussi I’ apparition de nombreuses souches résistantes à un moment donné ne peut être que la conséquence d'une bouffée épidémique par propagation.
Chez les bactéries à Gram positif, il est probable que les Entérocoques résistants (E. faecium), ainsi que les Pneumocoques aient été sélectionnés par I’usage intensif de la pénicilline G et de ses dérivés et des aminopénicillines comme l'ampicilline. L'augmentation considérable de la résistance à la méticilline chez les Staphylocoques en milieu hospitalier est surement due à la pression de sélection due l'utilisation massive de I'oxacilline. La résistance est dans tous ces cas due à des modifications des PLP. Sa répartition en France, en milieu hospitalier, est la suivante : elle est de 20 a 30 % pour les souches méticilline résistantes ; elle est globalement de 8 a 10 % pour les Entérocoques dont la population résistante n'est pratiquement constituée que par les E. faecium dont 80 % (15, Hôpital Saint-Joseph) ont des CMI à la pénicilline supérieures à 8µg/ml. II est curieux de constater que les E. faecalis qui sont les plus fréquemment isoles en clinique, ne soient qu'exceptionnellement résistants à la pénicilline alors que le mécanisme de la résistance au laboratoire est proche de celui des E. faecium (augmentation d'une PLP). Si l'on sait que le premier niveau de résistance (obtenu in vitro) est plus élevé pour les E. faecium que pour les E. faecalis, on peut concevoir qu'en présence de pénicilline, les E. faecium résistants survivent au contraire des E. faecalis. Parmi les bactéries à Gram négatif, il faut distinguer les gonocoques et les
Haemophilus des autres espèces. Chez les gonocoques et les Haemophilus, les mécanismes de résistances non enzymatiques sélectionnés par l’utilisation de la pénicilline ou des aminopenicillines, sont présents dans moins de 1% des souches isolées contre 10% en moyenne pour les résistances plasmidique par production de β-lactamases. II faut préciser que dans d'autres études, la résistance non enzymatique semble (être beaucoup plus importante comme dans une étude récente faite au Kenya au cours d'infection oculaire néonatale. 43 % des souches étaient résistantes par un mécanisme non enzymatique. Dans ce cas, il pourrait s'agir plus d'une épidémie que de la sélection de mutants différents. II n'est pas impossible néanmoins que le pourcentage réel de cette résistance soit sous-estime car son niveau est généralement bas et de ce fait, difficile a détecter. Dans les autres espèces à Gram négatif, où là encore le mode de résistance essentielle est associé à la présence de β-lactamases, I’ épidémiologie des résistances non enzymatiques a été généralement peu étudiée, mis à part chez Pseudomonas aeruginosa. Dans cette espèce, une étude importante, menée de 1981 à 1983 sur plus de 4 000 souches, a montré qu'en France, la résistance par production de bȇtalactamases était présenté, selon les Centres, dans 10 a 30 % des souches, alors que les souches résistantes par des mécanismes non enzymatiques représentaient 4 à 12 % des souches. II a été montré que les CMI pour les différentes β-lactamines testées étaient multipliées pour un facteur de 2 à 128. La résistance la plus marquée était obtenue pour la ticarcilline alors que l'imipénème ne montre pas d'augmentation. Pour les Entérobactéries, les études sont beaucoup moins précises. Néanmoins, on peut penser que dans les espèces comme E. coli, Shigella et Proteus mirabilis, ce type de résistance soit rarement en cause car les niveaux de résistances sont relativement faibles. Des mutants de Salmonelles résistants par modification de porines ont été exceptionnellement rapportes (3 cas). Dans les espèces comme Enterobacter et Serratia, où 40 à 60 % des souches sont productrices de β-lactamases, cette résistance pourrait être plus fréquente, représentant 15 à 40 % des souches résistantes au moxalactam et/ou au cefotaxime, soit 4 à 7 % des souches isolées en
milieu hospitalier. La résistance non enzymatique pour E. cloacae, absente en 1980, aurait progressivement augmenté à partir de 1981 jusqu'en 1985, où elle atteint 7 %. Le mécanisme le plus probable est une imperméabilité par modifications des porines. L'association de différents mécanismes de résistance aux -lactamases (enzymatique et non enzymatique) est certainement un phénomène non négligeable. Chez E. cloacae et Serratia, I’ association d'une -lactamases (plasmidique ou céphalosporinase déréprimée) semble être présenté dans plus de 70 % des souches résistantes par imperméabilité. Pour les espèces Pseudomonas et Enterobacter, on peut évoquer plusieurs facteurs de sélection de la résistance non enzymatique. D'une part plusieurs mécanismes de résistance peuvent être sélectionnés d'un seul tenant (Serratia, Pseudomonas) ou successivement Iorsque l’antibiothérapie, par les β-lactamines, est modifiée pour s'adapter à l'apparition de la résistance. Compte-tenu des résistances croisées entre différentes familles d'antibiotique, des molécules comme les quinolones, le trimethoprime peuvent sélectionner un premier niveau de résistance aux β-lactamines. Parmi les β-lactamines susceptibles de sélectionner les résistances non enzymatiques, les β-lactamines peu ou mal hydrolysées par les β-lactamases sont certainement des antibiotiques privilégiés, comme certaines céphalosporines de deuxième génération et les céphalosporines de troisième génération. Parmi ces composés, la céfoxitine et le moxalactam pourront être de meilleurs sélecteurs potentiels dans la mesure où ces composés présentent les CMI souvent les plus élevées sur les mutants de perméabilité. Si les carboxypénicillines, restent un antibiotique de choix sur les Pseudomonas, ii est probable que leur incidence sur la sélection de souches résistantes par mécanismes non enzymatiques ne soit pas négligeable sachant que ces composés dianioniques qui ont une faible diffusibilité au travers des porines présentent une CMI élevée vis-à-vis des souches de Pseudomonas résistantes non productrice de -lactamases.