Enjeux pharmacocinétiques

4.1. Les propriétés des nanovecteurs

Comme étudié pour l’effet EPR, les caractéristiques physico-chimiques sont primordiales pour moduler les échanges entre les nanomatériaux et les tissus tumoraux, la pénétration cellulaire de ces matériaux et, plus généralement, leur devenir dans l’organisme. Les propriétés pharmacocinétiques et l’accumulation de ces vecteurs découlent essentiellement de la taille, de la forme, de la charge et de la chimie de surface (Umapathi et al., 2018). En outre, de nombreux autres facteurs peuvent avoir des conséquences sur ces échanges avec l’organisme comme la pureté des nanomatériaux, le rapport surface/volume, l’état d’agrégation et d’agglomération mais également la stabilité et la cristallinité des nanoparticules (Navya et al., 2019). Il est fondamental d’étudier les propriétés physico-chimiques de chaque nanomatériau afin de concevoir au mieux ces vecteurs et de limiter les effets toxiques qui peuvent en découler (Figure 10). Très généralement, les nanomédicaments sont des systèmes colloïdaux qui peuvent être classés en trois catégories : 1) nanoparticules

Page | 33 biodégradables, 2) nanoparticules solubles, 3) nanoparticules insolubles ou lentement solubles. La biodégradabilité ou la solubilité est une propriété importante, déterminant l'élimination des nanomatériaux introduits dans le corps.

Les nanoparticules biodégradables présentent une meilleure biocompatibilité que les nanomatériaux insolubles ou durables ; l'utilisation de nanoparticules non biodégradables est souvent associée à des préoccupations concernant leur accumulation dans l’organisme et leur toxicité à long terme (Dobrovolskaia et al., 2016).

Une étude plus détaillée de l’impact de ces propriétés est développée dans la deuxième partie : « La nanotoxicité ».

Figure 10. Schéma représentant les différents types de nanomatériaux et l’importance des propriétés physico-chimiques pour étudier la délivrance de principe actif

Source: Current trends and challenges in cancer management and therapy using designer nanomaterials (Navya et al., 2019)

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4.2. L’influence de l’environnement tumoral et les disparités

interindividuelles

Outre les propriétés inhérentes aux nanovecteurs, les propriétés de l’environnement tumoral sont également importantes. La biodistribution de ces nanomédicaments est influencée par la perfusion sanguine des vaisseaux tumoraux, les macrophages présents sur le site tumoral ou aux environs, les interactions avec les biomolécules rencontrées lors du trajet vers le site d’action ciblé ainsi que par les différentes clairances que peuvent subir ces formulations (Rosenblum et al., 2018).

Un autre problème majeur est lié aux disparités interindividuelles, il est donc difficile de généraliser les effets et les interactions d’une personne à l’autre ; aussi bien l’âge, le poids, le sexe, la physiopathologie du patient et ses antécédents peuvent avoir un impact sur l’expression du système immunitaire, la clairance des nanovecteurs, la physiopathologie des maladies cancéreuses et le profil d’expression des différents marqueurs tumoraux. Il est davantage compliqué d’extrapoler les résultats des études précliniques in vivo aux études cliniques, comme cela l’est pour l’effet EPR ou l’étude du ciblage actif. Cependant, certains procédés comme la pegylation des formes médicamenteuses utilisent des mécanismes physiques ou chimiques communs à tous les individus pour améliorer le temps de circulation, ce qui explique le nombre plus important de ces formulations approuvées contrairement aux formes encore sous investigations étudiant les liaisons récepteur/ligand qui sont affectées par l’hétérogénéité de la maladie (Anselmo et Mitragotri., 2016). Pour compliquer davantage la conception de nanomédicament, Sykes et al. ont démontré que l'optimisation des propriétés physico-chimiques de ces vecteurs est spécifique à la

Page | 35 physiopathologie de la tumeur cible et doit être personnalisée à chaque type et stade de tumeur pour maximiser l’efficacité thérapeutique (Sykes et al., 2016). Une meilleure compréhension de la physiopathologie tumorale et les nouvelles technologies de diagnostic peuvent aider à améliorer le traitement de divers cancers.

4.3. Les limitations de l’encapsulation

Malgré tous les bénéfices qu’offrent les nanovecteurs en encapsulant les principes actifs, cette alternative possède tout de même certaines limitations importantes. Les deux principales sont les suivantes : le phénomène de « burst release » et celui de « drug loading ». Lorsque l’on encapsule une molécule médicamenteuse au sein d’un nanosupport, une fraction de ce médicament est adsorbée à la surface de celui-ci et peut alors être libérée rapidement après son administration, et ce avant d’atteindre sa cible. Il s’agit du « burst release » ou de la « libération en rafale » pouvant entrainer l’effet inverse initialement recherché : une forte toxicité et une activité pharmacodynamique insuffisante pour le nanovecteur (Attia et al., 2019). Quant au « drug loading », il s’agit du faible taux d’encapsulation des principes actifs. Le pouvoir d’encapsulation correspond au pourcentage en poids de principe actif transporté par rapport à celui du vecteur. Il est généralement inférieur à 5 % ; s’il est de 1%, cela signifie que pour avoir 1 mg de principe actif, il faut administrer 100 mg de matériel vecteur. En conséquence, soit la quantité de médicament administrée est insuffisante pour atteindre une concentration pharmacologiquement efficace soit la quantité de support utilisée est trop élevée avec le risque accru d’une toxicité (Attia et al., 2019 ; Couvreur, 2010).

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4.4. La problématique de la bioanalyse

L’étude de la pharmacocinétique des formes vectorielles est très spécifique et implique la capacité de distinguer la forme libre et la forme encapsulée au niveau systémique. Il est en effet important de savoir si l’on dose la substance active sous forme libre, sous forme encapsulée ou bien celle totale. Pour se faire, il faut utiliser des techniques spécifiques d’imagerie in vivo que ce soit en fluorescence, bioluminescence ou à l’aide de sondes. Il faut également avoir recours à des approches de modélisation de type PB- PK (physiologically-based pharmacokinetics) pour appréhender au mieux l’accumulation des nano-objets et leurs interactions avec la tumeur et en amont, la pharmacocinétique systémique.

En conclusion, une multitude de facteurs est à prendre en compte pour concevoir des nanovecteurs efficaces sur le plan thérapeutique et présentant une faible toxicité. Le challenge à relever est donc de développer de nouvelles formes médicamenteuses, biocompatibles, atoxiques avec une libération ciblée et contrôlée de la substance active.