A- INTRODUCTION
IV- 1 Endotypes T1/T2 dans la BPCO
&KH]OHVSDWLHQWV%3&2O¶HQGRW\pe inflammatoire correspond à des profils de patients110 F¶HVW-à-
GLUHTX¶DSUqVXQHDJUHVVLRQOHVUpSRQVHVLQIODPPDWRLUHVYRQt être de différents types : T1, T2.
a- Endotype T1
Le scénario majeur esWTX¶Dprès une agression, les cellules épithéliales bronchiques vont libérer des médiateurs inflammatoires comme le TNF ,/ȕ ,/ HW ,/ /D SUpVHQFH G¶,/ HWRX GH DAMPs (Damage Associated Molecular Patterns) va faciliter le recrutement des neutrophiles10. En réponse, les neutrophiles vont libérer un taux important de protéases qui vont causer des dommages épithéliaux. Puis, le système immunitaire adaptatif va se mettre en place avec le recrutement de lymphocytes T GHW\SH7KHW7KDYHFODSURGXFWLRQUHVSHFWLYHPHQWG¶,)1ȖHW G¶,/-$ HW G¶,/-F. Ceci correspond au versant T1 de la réponse inflammatoire chez les patients BPCO.
On retrouve ce versant T1 chez les patients dont le nombre de neutrophiles est augmenté dans le sputum 94. De plus, dans les cultures ALI de cellules épithéliales bronchiques humaines, après une stimulation par du CSE (Cigarette Smoke Extract), le WDX[G¶,/VpFUpWpHVWDXJPHQWp chez les patients BPCO comparés aux sujets sains68.
Cependant, des essais cliniques ont tenté de bloquer cette voie (avec des anticorps anti-CXCR2) sans avoir de résultats thérapeutiques concluants111. Ceci suggère que même si ce versant T1 est SUpGRPLQDQWFKH]OHVSDWLHQWVG¶DXWUHVSLVWHVthérapeutiques doivent être explorées.
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b- Endotype T2
Chez 10 à 40 % des patients BPCO112, il existe un profil de type T2. Il a été montré que O¶DXJPHQWDWLRQ GXWDX[G¶pRVLQRSKLOHVDXVVLELHQGDQVOHVSXWXPTXHGDQVOHVDQJ des patients BPCO est associée à un risque élevé de développer une exacerbation sévère113. Pour expliquer cette margination des éosinophiles dans les poumons, plusieurs hypothèses peuvent être FRQVLGpUpHV 1RWDPPHQW DSUqV XQH DJUHVVLRQ O¶pSLWKpOLXP VpFUqWH GHV DODUPLQHV T2 de type IL33, IL25 et TSLP114. En réponse, ces cytokines attirent des cellules immunitaires : ILC2 ou cellules dendritiques (DC). Notamment, les ILC2 sont augmentées dans les poumons des patients BPCO115. En réponse, cHVFHOOXOHVVpFUqWHQWGHVF\WRNLQHVGHW\SH7FRPPHO¶,/30 HWO¶,/, molécules elles aussi retrouvées auJPHQWpHVFKH]OHVSDWLHQWV%3&2/¶,/VHFUpWpHDWWLUHà son tour les éosinophiles G¶Rleur augmentation dans le sputum des patients.
'HVHVVDLVFOLQLTXHVGDQVO¶DVWKPHHWOD%3&2RQWFLEOpO¶,/HWO¶,/'DQVOD%3&2OHVDQWL- ,/Q¶RQWSDVGRQQpGHUpsultats définitivement concluants sans être totalement négatifs. La piste des alarmines T2 (IL33, IL25 et TSLP) peut être envisagée pour bloquer en amont de cette cascade immunitaire.
c- Autres endotypes
LHV SDWLHQWV %3&2 SHXYHQW SUpVHQWHU G¶DXWUHV HQGRW\SHV : soit mixte avec à la fois des neutrophiles et des éosinophiles soit pauci granulocytaire sans présence de neutrophiles et G¶pRVLQRSKLOHV
7RXWFHFLLOOXVWUHO¶KpWpURJpQpLWpGHVSDWWHUQVLQIODPPDWRLUHVTXLH[LVWHQWGDQVFHWWHPDODGLH'H plus, des patients avec des données cliniques similaires ne répondent pas toujours de la même manière notamment au niveau du type et du taux de cytokines sécrétées.
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IV-2. Alarmines
a- IL33-ST2
IL33 est une cytokine de type IL-1. Elle a été décrite comme une protéine nucléaire nommée NF- HEV (Nuclear Factor from High Endothelial Venules)116. In vivo O¶,/ HVW XQH F\WRNLQH nucléaire associée à la chromatine. Elle possède un domaine N terminal nécessaire et suffisant pour cette localisation nucléaire117 et son association avec la chromatine mais ce domaine est aussi important pour sa régulation et sa fonction (Figure 12). Pour mieux comprendre le rôle de ce domaine N terminal FRQVHUYp DX FRXUV GH O¶pYROXWLRQ, des souris knocked-out pour ce domaine ont été réalisées. Dans le sérum de ces souris, il y a eu une augmentation du taux G¶IL33117
. Ceci permet de montrer le rôle de ce domaine GDQV OD UpJXODWLRQ GH O¶Dctivité pro- inflammatoire GH O¶,/ notamment en agissant contre une libération inappropriée de cette cytokine.
Figure 12 /DVpTXHQFHGHO¶,/118 /¶,/ posséde une forme longue et courte119
. /DIRUPHORQJXHGHO¶,/HVWSUpVHQWHjO¶pWDW basal dans les tissus humains de manière constitutive et abondante, en particulier dans le noyau de différents types cellulaires comme ceux GHO¶HQGRWKpOLXPHWGHVYRLHVDpULHQQHV (Figure 13). Par contre, cette cytokine ne contient pas de séquence signal pour permettre sa libération donc
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différentes stimulations sont possibles pour permettre sa libération comme une agression, un mécanisme de stress, la mort cellulaire par nécrose116 RXO¶DFWLYDWLRQGHOD voie ATP 120,121. Par exemple, dDQV OH PRGqOH PXULQ DSUqV DGPLQLVWUDWLRQ G¶XQ DOOHUJqQH W\SH Alternaria, le taux G¶,/HVWDXJPHQWpGDQVOHVODYDJHVQDVDX[HWEURQFKRDOYpRODLUH117
.
Une fois la forme longue libérée dans le milieu extracellulaire, plusieurs mécanismes se produisent. Soit la forme longue libérée va agir sur les cellules possédant son récepteur, soit dans O¶DXWUH FDV, elle peut être clivée par les protéases inflammatoires notamment celles des neutrophiles et des mastocytes qui transforment la forme longue en la forme courte mature. Cette forme a une action 10 à 30 fois supérieure à celle de la forme longue sur O¶DFWLYDWLRQGHV,/&HW des mastocytes122 (Figure 13).
Figure 13 : De la forme longue dans le noyau des cellules à la forme active sur les cellules ST2+123
En parallèle, dHVPpFDQLVPHVSRXUOLPLWHUO¶DFWLRQ GHO¶,/VRQWDXVVLFRQQXVFDUVD localisation nucléaire et sa rétention semblent importantes pour O¶KRPpRVtasie immunitaire notamment en limitant les effets pro-inflammatoires de cette cytokine124. Pour cela, il existe dans la séquence GHO¶,/un domaine spécifique situé GDQVODERXFOHȕ4-ȕ5124TXLQ¶H[LVWH pas dans les autres
cytokines de la famille GHO¶IL1. Ce GRPDLQHFRQWLHQWGHVVLWHVG¶DFWLRQGH caspases notamment les caspases 1, 3 et 7 (Figure 14) qui vont pouvoir générer deux formes biologiquement inactives
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SHUPHWWDQW G¶LQKLEHU O¶action GH O¶,/124. Pour argumenter cela, chez la souris, une étude a
montré le rôle important de la caspase 7 pour limiter les réponses de type T2 dans les poumons HQLQDFWLYDQWSRWHQWLHOOHPHQWO¶,/125. De plus, O¶IL33 libérée dans le milieu extracellulaire est
rapidement iQDFWLYpH SDU O¶R[ydation de ces résidus cystéines notamment par les protéases inflammatoires126.
Figure 14 5{OHGHVFDVSDVHVGDQVO¶LQDFWLYDWLRQGHO¶,/123
8QH IRLV O¶,/ OLEpUpH GDQV OH PLOLHX H[WUDFHOOXODLUH HOOH HVW FDSDEOH GH VH fixer sur son récepteur hétérodimérique ST2 (Suppression of Tumorigenicity 2 aussi appelé IL-1RL1 et IL33- R) lié à son co-recepteur IL1RAcP (IL-1 Receptor Accessory Protein)124. ST2 est un récepteur jouant un rôle clé GDQVO¶LQIODPPDWLRQHWGDQVOHVPDODGLHVFDUGLDTXHV127
. Ce récepteur possède plusieurs isoformes notamment un récepteur membranaire (ST2L) (Figure 15) présent de manière constitutive sur les cellules immunitaires effectrices en particulier sur les cellules Th2 mais aussi sur des cellules non hématopoïétiques notamment les cellules épithéliales pulmonaires128,129.
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3XLVO¶IL33 libérée va se lier au récepteur ST2 présent à la surface des cellules ST2+ notamment
les ILC2. Ce complexe ST2-IL1RAcP-IL33 recrute Myd88, IRAK (IRAK 1 et 4) et TRAF6 ce qui va activer les voies de signalisation MAPKs et NF-KB119 (Figure 16). Il est à noter que l¶H[SUHVVLRQ GH O¶$51P 67 HVW DXJPHQWpH dans les cellules présentes dans le sputum des patients BPCO et G¶DXWDQWSOXVFKH]OHVSDWLHQWV%3&2avec une inflammation éosinophilique131
, ce qui corrèle avec le versant T2 de la BPCO.
Figure 16 : Voie de signalisation ST2/IL33129
,OH[LVWHG¶DXWUHV IRUPHVGu récepteur ST2, une forme soluble sST2 qui a un effet négatif sur O¶D[H,/-ST2132
et une forme ST2V retrouvée dans les organes gastro-intestinaux mais aussi GDQVOHVVWDGHVWDUGLIVGHO¶HPEU\RJpQqVH129
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Figure 17 : Les autres formes du recepteur ST2130
Cet axe ST2-IL33 joue un rôle important dans la BPCO : il a pu être montré que le nombre G¶pRVLQRSKLOHVHVWFRUUpOpDYHFOHWDX[G¶,/GDQVOHVpUXPGHVSDWLHQWV%3&2VWDEOHV Cette cytokine est aussi augmentée dans le sérum des patients BPCO comparé aux sujets sains133. De plus, le WDX[ G¶$51P HW GH sa protéine IL33 sont augmentés dans les poumons des patients atteints de BPCO comparé aux sujets non BPCO132. Ceci permet de mettre en évidence la présence de cette alarmine chez les patients BPCO et donc son rôle potentiel dans la maladie. Par contre, O¶,/SHXWêtre régulée par des miR. Le miR-543 a été montré comme pouvant réguler O¶,/HWQRWDPPHQWODGLPLQXWLRQGHFHPL5GDQVOHSOasma est liée à une progression de la BPCO134.
Pour finir, dans un modèle de souris BPCO induit par le tabacOHWDX[G¶,/ et de son récepteur ST2 sont augmentés dans les poumons de ces souris131. Mais les traits pathologiques caractéristiques de la BPCO sont réversées en ajoutant un anticorps anti-IL33133. De plus, des souris traitéeVSDUGHO¶,/recombinant développent des changements histopathologiques dans leurs poumons comme une hyperplasie des cellules à mucus et une hypersécrétion de mucus mimant des caractéristiques de la BPCO135. Pour finir, l¶XWLOLVDWLRQG¶DQWLFRUSs anti-IL33 réduit la production de cytokines T2 par les ILC2135.
7RXVFHVpOpPHQWVPRQWUHQWO¶LPSDFWGHFHWWHF\WRNLQHVXUOHVYRLHVDpULHQQHVGHVSDWLHQWVHWVRQ potentiel lien dans le développement de cette PDODGLH8QpOpPHQWSURPHWWHXUHVWTXHO¶DQWLFRUSV anti-,/ SHUPHW GH UpYHUVHU OHV WUDLWV SDWKRORJLTXHV FKH] OD VRXULV 3HXW rWUH TX¶LQKLEHU FHWWH cytokine chez les patients BPCO pourrait être une piste thérapeutique.
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b- TSLP
Le TSLP est une cytokine de ODIDPLOOHGHO¶,/&KH]O¶KXPDLQLOH[LVWHGHX[LVRIRUPHV de cette cytokineXQHIRUPHFRXUWHH[SULPpHjO¶pWDWEDVDOHWXQHIRUPHORQJXHH[SULPpHHQUpSRQVHj des stimuli inflammatoires136. Durant ce phénomène inflammatoire, elle est produite par les cellules des voies aériennes et les cellules stromales136.
Figure 18 : Action du TSLP sur les différents types cellulaires136
Les éléments déclenchant la production de ce TSLP par les cellules épithéliales des voies aériennes chez les patients BPCO sont O¶H[SRVLWLRQjGHVYLUXVUHVSLUDWRLUHVGHO¶$51GRXEOH brin, des extraits de cigarette et des cytokines pro-inflammatoires137. Le TSLP sécrété va RUFKHVWUHU OD UpSRQVH GH O¶pSLWKpOLXP SDU O¶DFWLYDWLRQ QRWDPPHQW GH FHOOXOHV GH W\SH % &'4, CD8, ILC2, mastocytes, basophiles et éosinophiles (Figure 18).
La protéine TSLP ainsi que son ARN messager sont augmentés GDQVO¶pSLWKpOLXPEURQFKLTXHGHV patients BPCO comparés aux sujets sains26. Il a été proposé TXHGDQVOD%3&2O¶DFWLYDWLRQGH NF-KB par le stress oxydant (induit SDUOHELDLVG¶H[SRVLWLRQjGHVH[WUDLWVGHFLJDUHWWH SHUPHW G¶augmenter la production de TSLP137
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aussi une inductioQGHO¶H[SUHVVLRQGH76/3SDUODYRLH du TLRGDQVO¶pSLWKpOLXPGHVSDWLHQWV BPCO138. De plus, les cytokines pro-LQIODPPDWRLUHV 71) ,/ȕ O¶infection bactérienne ou virale, le stress oxydatif induit par la fumée de cigarette peuvent contribuer de manière V\QHUJLTXHjO¶pOpYDWLRQGX76/3UHWURXYpHGDQVOH /%$GHVSDWLHQWV%3&2139
. Pour finir, le TSLP est augmenté dans les cellules épithéliales des patients BPCO.
Toutes ces données suggèrent que le TSLP joue un rôle potentiel dans la cascade inflammatoire caractéristique des patients BPCO140. 'DQVO¶DVWKPHOH76/3HVWFRQQXSour jouer un rôle clé GDQVFHWWHPDODGLHDYHFDFWXHOOHPHQWHQFRXUVG¶HVVDLXQDQWLFRUSVDQWL-TSLP qui semble donner des résultats prometteurs139,141. Pouvoir tester cette molécule dans la BPCO semble prometteur.
c- IL25
Cette cytokine est associée à une réponse immunitaire de type T2142 et est sécrétée par les cellules épithéliales142,143. (OOH D pWp GpFULWH FRPPH XQ DPSOLILFDWHXU GH O¶LQIODPPDWion T2 (ILC2, Th2) et permettant la production de cytokines (IL4, IL5 et IL13). LH WDX[ G¶,/ HVW augmenté dans les poumons des patients asthmatiques comparé aux sujets sains et est inversement corrélé à la fonction pulmonaire. 'HSOXVO¶H[SUHVVLRQG¶,/5 est augmentée dans les cellules des voies aériennes des patients BPCO et est corrélée avec une augmentation de la réponse Th2. Son mécanisme G¶DFWLRQHWVRQUpFHSWHXUUHVWHQWpeu connus.