En conditions pathologiques : neurotoxicité vs. neuroprotection

Toute perturbation de l’homéostasie cérébrale d’ordre pathologique est détectée d’une façon précoce et précise par les cellules microgliales. Ces dernières s’activent et adoptent un phénotype particulier pour faire face aux changements survenus (Eggen et al., 2013; Kreutzberg, 1996; Ladeby et al., 2005; Perry and Holmes, 2014; Perry et al., 2010; Ransohoff and Engelhardt, 2012; Ransohoff and Perry, 2009). En effet, cette activation oriente les cellules microgliales soit vers (i) un phénotype qui amplifie et propage l’inflammation, et donc induit une neurotoxicité, soit vers (ii) un autre phénotype qui protège l’environnement cérébral et donc assure une neuroprotection (Nakagawa and Chiba, 2014, 2015) (figure 9).

--- Contexte Bibliographique

Figure 9. Les phénotypes M1/M2 microgliales et leurs fonctions immunorégulatrices (Nakagawa and Chiba, 2015). La pré-activation « priming» des cellules microgliales est observée dès la stimulation de ces cellules à l’état «quiescent» ou en repos «resting cells» par les PAMP ou les DAMP via les récepteurs TLR ou les récepteurs adénosines triphosphates (ATPR). En présence de l’IFN-γ, les cellules microgliales adoptent le phénotype M1, et produisent alors les cytokines et les médiateurs pro-inflammatoires tels que l’IL-1β, IL-6, TNF- α, CCL2, glutamate, ERO, et le NO. Cependant, IL-4 et IL-13 induisent une activation alternative des cellules microgliales vers le phenotype M2 qui va sous-réguler les fonctions des cellules microgliales M1 par l’action de la cytokine anti-inflammatoire IL-10. En plus, les cellules microgliales M2 peuvent faciliter le remodelage tissulaire en produisant des facteurs neuroprotecteurs : TGF- β, IGF-1 et le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF).

Quelque soit le phénotype adopté, les cellules microgliales activées vont déclencher une série d’évènements qui commence tout d’abord par l’augmentation de leur motilité grâce à leurs prolongements et ensuite leur migration très rapide vers le site affecté ou lésé. La migration concerne en particulier les cellules microgliales environnantes du site affecté afin de le contourner et mettre à l’abri les cellules saines (Bolmont et al., 2008; Davalos et al., 2005; Dibaj

--- Contexte Bibliographique

et al., 2010; Nimmerjahn et al., 2005). Dans une autre étape ultérieure, les cellules microgliales, si leur activation est orientée vers un phénotype classique M1, libérent des médiateurs pro- inflammatoires neurotoxiques, ce qui pourrait donc amplifier l’inflammation et accentuer les dommages cellulaires initialement induits (Combs et al., 2001; Grommes et al., 2008; Hernandez-Ontiveros et al., 2013; Jack et al., 2005a; Jack et al., 2005b; Ji and Suter, 2007; Weinstein et al., 2010). La persistance du phénotype M1 dépend étroitement du type de la pathologie ou de la nature du stimulus, ce qui pourrait conditionner aussi bien la chronicité de l’inflammation que la nature des molécules inflammatoires (Perry et al., 2007) (figure 10).

Figure 10 Modèles de l’activation des cellules microgliales (Perry et al., 2007).

En conditions physiologiques, les cellules microgliales présentent une morphologie hautement ramifiée et un phénotype sous régulé. En réponse à une agression ou une maladie, les cellules microgliales changent rapidement de morphologie et expriment une myriade d’antigènes surfaciques et intracellulaires. Ainsi, ces cellules microgliales sont désignées par le fait qu’elles sont activées.

(A) Le modèle linéaire de l’activation propose que les cellules microgliales « en repos » soient activées par un stimulus dont le degrè de l’agression détermine aussi bien le niveau du changement morphologique que celui de la production des médiateurs pro-inflammatoires.

(B) Le second modèle de plasticité propose que les cellules microgliales soient sensibles entre autres à la nature précise du stimulus, à son intensité et à la durée d’exposition. Par conséquent, selon l’état pathologique, les cellules microgliales activées pourraient synthétiser une gamme de cytokines différentes. Les cellules microgliales libérent aussi d’autres médiateurs et molécules inflammatoires tels que les protéases.

Les profiles du modèle de plasticité présentés dans la figure, correspondent à : (Ba) un modèle d’excitotoxicité, (Bb) une exposition intracérebrale au LPS, (Bc) une encéphalomyélite allergique expérimentale, (Bd) la maladie du prion et (Be) une dégénérescence wallérienne. Il est important de noter que ces états ne sont pas figés mais peuvent parfaitement passer d’un profile à un autre par une stimulation additionnelle (par exemple, du Bd au Bd2 et du Be au Be2).

--- Contexte Bibliographique

Dans certains cas, le phénotype M1 est transitoire et les cellules microgliales pourraient adopter un phénotype alternatif dit M2 connu par son action anti-inflammatoire et donc neuroprotectrice. La neuroprotection est assurée essentiellement par la production des cytokines anti-inflammatoires tels que l’IL4 et l’IL10 et des facteurs neurotrophiques comme le TGFβ (Czeh et al., 2011). Il est à noter aussi que certaines cytokines pro-inflammatoires dés lors qu’elles sont produites à des faibles concentrations telles que le TNFα, pourraient induire également une neuroprotection (Bruce et al., 1996; Lambertsen et al., 2009). Ce qui permet de déduire que l’activité des cellules microgliales activée est finement régulée et conditionnée par la balance des cytokines proinflammatoire/antiinflammatoire traduisant par conséquent le rapport des effets neurotoxiques versus les effets neuroprotecteurs induits. Au cours de leur intervention, les cellules microgliales assurent la phagocytose des cellules ou les composants cellulaires endommagés. En effet, le matériel cellulaire endommagé (ou la cellule morte) produit des signaux appelés «find me» et «eat me» reconnus par les phagocytes pour les éliminer (Chekeni et al., 2010; Derecki et al., 2013; Ravichandran, 2010; Sierra et al., 2013). Ces signaux

« find me » et « eat me » sont reconnus par des récepteurs comme les TLRs ce qui induit les cytokines proinflammatoires (par exemeple pour l’élimination des pathogènes) et également les phosphatidylsérines (PS) : protéines permettant à la fois l’ingestion du corps apoptotique (ou du matériel endommagé) et l’induction des cytokines antiinflammatoires (Ravichandran, 2010; Sierra et al., 2013) (figure 11).

--- Contexte Bibliographique

Figure 11. Le modèle en trois étapes de la phaogocytose microgliale (Sierra et al., 2013). En conditions physiologiques, les cellules microgliales sont extrêmement mobiles et reconnaissent les molécules chémotractantes tels que la fractalkine et les nucléotides extracellulaires (ATP et UDP) libérées par les cellules endommangées ou apoptotiques. Ces molecules constituent les signaux « find me». Grâce à cette premiére étape reconnaissance des signaux « find me» les cellules microgliales etablissent un contact membranaire avec leur cible afin de déclencer une phacocytose. Dans une deuxième étape, ces phagocytes (les cellules microgliales) expriment, à leur tour, plusieurs recepteurs complémentaires aux signaux « find me» afin de renconnaitre leur cible (d’où le signal « eat me ») et de les différencier des cellules vivantes (qui expriment les signaux « do not eat me »). Les récepteurs « eat me » des cellules microgliales forment une zone d’intéraction avec leur cible appelée « synapse pagocytique ». Dans cette espace, les phagocytes englobent la cible pour l’éliminer. La dernière étape, « digest me », consiste à dégrader la cible par la formation du phagosome qui, une fois mature, se transforme en phagolysosome. Les phagolysosomes digérent la cible grâce à leurs enzymes et leur pH acide.