El reconocimiento del tejido adiposo como órgano endocrino e inflamatorio ha permitido entender, al menos parcialmente, la relación entre la disfunción del mismo y el desarrollo de enfermedad inflamatoria, incluyendo la resistencia insulínica y la enfermedad cardiovascular.
La alteración morfológica y/o funcional del tejido adiposo se conoce como lipodistrofia. Los pacientes con lipodistrofias congénitas presentan alteraciones metabólicas como dislipidemia grave, hiperglicemia, resistencia a la insulina y esteatosis hepática, y la gravedad de estas alteraciones se asocia típicamente con el grado de lipodistrofia (59).
La lipodistrofia en sus diferentes manifestaciones es una alteración clínica frecuente en los pacientes infectados por el VIH y en tratamiento antirretroviral, y es de hecho la forma más frecuente de lipodistrofia actualmente (78). En general, los pacientes VIH tienen menos tejido adiposo subcutáneo (79). Es cierto no obstante que, con la llegada de nuevos ARV y el desplazamiento principalmente de análogos timidínicos como AZT y d4T, la probabilidad de presentar lipodistrofia ha disminuido en los países desarrollados (80). La toxicidad mitocondrial producida por este tipo de fármacos es considerada un contribuyente principal a la redistribución de grasa corporal y otras alteraciones metabólicas (11).
27 Los pacientes con VIH pueden presentar cuatro fenotipos en cuanto a la composición de la grasa corporal: no lipodistrofia, lipoatrofia periférica aislada, lipohipertrofia central aislada y lipodistrofia mixta. En un estudio reciente en una cohorte pediátrica europea de 422 pacientes, se encontró una prevalencia de alteración en la distribución de la grasa corporal de un 41,7%, con porcentajes similares de lipoatrofia (14,4%), lipohipertrofia aislada (13,9%) y lipodistrofia mixta (13,3%) (54). La lipoatrofia se manifiesta como pérdida de grasa periférica (cara, extremidades superiores y femoroglútea) y la lipohipertrofia generalmente representa un aumento de grasa visceral en abdomen y tronco, aunque también se puede encontrar en mamas, en región dorsocervical, en forma de lipomas, y en músculo e hígado. Esta condición parece ser causada por complejas interacciones que incluyen los efectos secundarios del TARc, como se ha señalado anteriormente, la inflamación secundaria a la infección y las características individuales.
En pediatría, los cambios en la composición corporal que normalmente ocurren durante la pubertad pueden dificultar la detección de la redistribución de la grasa (81), aunque estudios recientes han demostrado la existencia de este trastorno incluso en niños prepúberes (82).
Las consecuencias del aumento o disminución de los depósitos de tejido adiposo dependen de su localización, debido a sus diferentes funciones (83), por lo que tanto la disminución del tejido adiposo subcutáneo periférico como el aumento del tejido adiposo visceral se asocian fuertemente con alteraciones metabólicas como la resistencia a la insulina y el aumento del riesgo cardiovascular, así como con el envejecimiento prematuro, que a su vez contribuye al riesgo precoz de enfermedad cardiovascular y hepática (11). El tejido adiposo subcutáneo responde mejor al efecto antilipolítico de la insulina, secreta más adiponectina y menos citoquinas inflamatorias, mientras que en el tejido adiposo visceral hay una mayor infiltración de macrófagos y de citoquinas secretadas por los mismos (TNF-α e IL-6), capaces de interferir con los receptores de insulina e inducir un estado inflamatorio crónico de bajo grado (78). Es interesante además recordar que los adipocitos subcutáneos parecen ser más sensibles a los efectos deletéreos de los IP y los ITIAN timidínicos que los adipocitos viscerales (84).
Estudios recientes demuestran que los pacientes infectados por el VIH con lipodistrofia presentan alteraciones en la composición y función del tejido adiposo, con depleción del ADN mitocondrial y aumento de concentración de proteínas mitocondriales, disminución del metabolismo y de marcadores adipogenéticos en tejido adiposo subcutáneo, y una menor inducción de expresión de genes proinflamatorios en el tejido adiposo visceral (60). También
28 en niños infectados por el VIH con alteraciones en la grasa corporal se ha demostrado una depleción de ADN mitocondrial en el tejido adiposo y una reducción de su funcionalidad (85).
Por otra parte, el número de macrófagos activados en el tejido adiposo parece aumentar en la infección por VIH, lo cual potenciaría la inflamación local (78). Además, la resistencia a los factores de crecimiento de los fibroblastos 19 y 12 asociada a la propia infección por VIH se ha relacionado con las alteraciones en la homeostasis de la glucosa en tejido adiposo (60).
Las hormonas derivadas del tejido adiposo, también conocidas como adipocitoquinas, pueden jugar un papel importante en la patogénesis del SMet asociado al VIH y al TARc. De ellas, la leptina y la adiponectina son probablemente las más estudiadas (86).
La leptina, que fue la primera adipocitoquina identificada, es un polipéptido producido fundamentalmente por los adipocitos maduros. Está implicada principalmente en la homeostasis energética, con una función reguladora del apetito a nivel hipotalámico, como señal de suficiencia energética; estimulando el gasto energético en los miocitos (86) y disminuyendo la gluconeogénesis hepática, solapándose con la acción de la insulina (59).
También promueve la oxidación de ácidos grasos e inhibe la lipogénesis (59). Junto a este papel primordial en la regulación energética, también está implicada en la promoción del crecimiento, la maduración sexual, la hematopoyesis, la función inmunitaria y en la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (70,73,87). Asimismo se ha descrito una acción a nivel hipotalámico aumentando la presión arterial mediante activación del sistema nervioso simpático y aumento de la resistencia vascular periférica (64), pero también tiene un efecto vasodilatador dependiente de óxido nítrico (64) -hay receptores de leptina en el endotelio vascular-. Sus concentraciones séricas se correlacionan con el contenido graso corporal, fluctuando con los cambios del mismo y con su contenido en triglicéridos (70). En el caso de la obesidad, se encuentran elevadas concentraciones de leptina circulante, situación que sin embargo no se reproduce en el líquido cefalorraquídeo ni por tanto en el hipotálamo, estado que se describe como resistencia a la leptina, y así ocurre también en la lipohipertrofia. En la lipoatrofia, sin embargo, las concentraciones de leptina se encuentran disminuidas. La síntesis de leptina es modulada por múltiples factores, siendo estimulada por la insulina, los estrógenos y los glucocorticoides, e inhibida por los andrógenos. Además, existe una influencia bidireccional entre leptina e insulina, de modo que la elevación del índice de leptina libre intensifica la resistencia periférica a la acción de la insulina (70). El efecto del VIH y del TARc sobre las concentraciones de leptina es objeto de controversia. En adultos infectados por el VIH con un fenotipo lipoatrófico se han descrito concentraciones plasmáticas bajas de leptina
29 (79,88), y elevadas en aquellos con lipohipertrofia o formas mixtas de lipodistrofia (79), tal y como se ha comentado anteriormente. De hecho, hay en marcha algunos estudios para comprobar su eficacia como tratamiento en pacientes lipoatróficos (60).
La adiponectina es un péptido producido exclusivamente por los adipocitos maduros, con mayor síntesis por parte de aquellos localizados en el tejido adiposo subcutáneo (70). Por lo tanto, la acumulación de grasa visceral y la pérdida de grasa subcutánea que ocurren en personas con lipoatrofia y lipohipertrofia pueden conducir a una disminución de la producción de adiponectina (86). La adiponectina actúa beneficiosamente sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos mediante la estimulación de expresión de moléculas implicadas en la oxidación de ácidos grasos, la reducción de los triglicéridos en plasma, y el aumento de la sensibilidad a la insulina modulando la señalización de su receptor (86,89). Sus receptores se encuentran principalmente en músculo e hígado, y en menor medida en el propio tejido adiposo (70). Se han descrito también propiedades antiaterogénicas, gracias al efecto beneficioso de la adiponectina producida por los adipocitos del tejido adiposo perivascular, antiinflamatorias (se ha asociado la hipoadiponectinemia a concentraciones elevadas de PCR, IL-6 y TNF-α), e inmunosensibilizantes (70,73,87). Se ha observado una disminución de concentraciones séricas de esta adipocitoquina en pacientes con DM 2, independientemente del grado de adiposidad, así como en adultos obesos. En niños también se ha observado esta asociación negativa entre resistencia a la insulina y concentraciones de adiponectina, pero no queda clara la correlación con el índice de masa corporal (IMC). La insulina parece regular negativamente la expresión de adiponectina (70), así como las concentraciones plasmáticas elevadas de IL-6 y TNF-α (71). También se ha descrito un efecto vasodilatador de esta adipocitoquina dependiente de óxido nítrico (64). En los pacientes VIH naïve se ha demostrado una supresión de la concentración de adiponectina, y en los pacientes en TARc se ha observado una tendencia a la disminución de la concentración sérica de adiponectina, especialmente en aquellos con lipodistrofia (87).
La adiponectina y la leptina han sido evaluadas como marcadores de SMet en niños obesos (90,91) y en adultos infectados por el VIH (92), pero no hay datos respecto a la relación entre adipocitoquinas y SMet en niños infectados por el VIH.