Les effets indésirables résultent du blocage des récepteurs dopaminergiques au niveau des voies dopaminergiques nigro striée et tubero infunditubulaire d’un côté et leur action sur les récepteurs non dopaminergiques d’un autre coté
Action sur la voie nigro striée :
Effet moteurs extrapyramidaux
Ces effets très désagréables sont dus au blocage des récepteurs de la voie dopaminergique qui jouent un rôle inhibiteur sur la voie cholinergique impliquée dans le contrôle de la motricité. Celle-ci hyperagit, ce qui est à l’origine des effets extrapyramidaux des neuroleptiques.
On trouve deux types d’effets :
*Les dyskinésies aiguës : manifestations très précoces des premières heures ou des premiers jours de traitement, caractérisées par des spasmes musculaires intermittents, touchant surtout la face et le cou : torticolis, trismus, protrusion de la langue, crise oculogyre, opistothonos. Ces manifestations sont angoissantes, mais bénignes, car elles cèdent très rapidement aux antiparkinsoniens. La fréquence des dyskinésies aiguës est beaucoup plus faible avec les neuroleptiques atypiques comme la clozapine, l’olanzapine, la rispéridone, qu’avec les neuroleptiques classiques.
*Le parkinsonisme : c’est un syndrome extra pyramidal avec akinésie (rareté, lenteur des mouvements), tremblements de repos et d’attitude, rigidité, hypertonie cédant par à-coups.
L’incidence de ces effets est nettement moindre avec les neuroleptiques dits atypiques.
Thérapeutique : Un traitement est possible par les anticholinergique comme la tropatépine (Lepticur*), la trihexyphénidyle (Artane*) ou le biperidène (Akinéton*)
*Effets extrapyramidaux tardifs :
– Syndrome orofaciale ou bucco lingo masticateur fréquent avec mâchonnements, mouvements vermiculaires de la langue, claquement de la langue et des lèvres.
– Syndrome axial et périphérique : assez rare associé au précédent, balancement, rotation du tronc, difficultés respiratoires, dysphagie, dysphonie.
La physiopathologie demeure méconnue, la théorie de l’hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques D2 post-synaptiques, consécutive à leur blocage prolongé par les neuroleptiques au niveau nigrostriatal, s’avère insuffisante pour expliquer l’ensemble du tableau. Toutes les molécules pourront été incriminées, mais les neuroleptiques sédatifs (Lévomépromazine, thioridazine) et les NL atypiques (Clozapine) ou les benzamides
(Sulpiride, amisulpiride) induiraient peu ou pas de dyskinésies tardives. Les formes à action prolongée sont volontiers concernées
Action sur la voie tubero infunditubulaire :
Les neuroleptiques, du fait d’un blocage de la voie dopaminergique contrôlant la sécrétion de la prolactine, peuvent induire une hyperprolactinémie, elle-même responsable d’une galactorrhée et d’une aménorrhée chez la femme, et éventuellement d’une gynécomastie chez l’homme. De plus, à long terme, une hyperprolactinémie peut augmenter le risque d’ostéoporose.
L’effet hyperprolactinémiant dépend de la durée du traitement mais également du type de neuroleptique utilisé. Ainsi, si l’hyperprolactinémie s’avère fréquente sous rispéridone (Risperdal*) ou amisulpride (Solian*), elle est rare sous clozapine (Léponex*).
On observe parfois une baisse de la libido, des troubles de l’érection et de l’éjaculation (priapisme avec le Zyprexa*).
Action sur les recepteurs non dopaminergiques :
Récepteurs histaminergiques : les effets sédatifs des NL seraient en partie dûs à leur antagonisme des récepteurs histaminergiques centraux de type H1 cette antagonisme provoque aussi une augmentation de l’appetit et prise de poids
– récepteurs cholinergiques : ils exercent leur action sur les récepteurs muscariniques.
Récepteurs périphériques : effets anticholinergiques : sècheresse buccale, constipation, rétention urinaire
Récepteurs Centraux : troubles de l’attention (à l’origine d’une amnésie antérograde), voire une sédation.
Cependant, un NL possédant des propriétés anticholinergiques induira peu d’effets extrapyramidaux.
– récepteurs sérotoninergiques : les propriétés antagonistes 5HT2A de certains NL (en particulier, tous les NL atypiques) induiraient un effet désinhibiteur/anti déficitaire et une diminution des effets indésirables neurologiques.
Récepteurs alpha-adrénergiques : leur blocage est responsable de l’hypotension orthostatique accompagnée de tachycardie.
Autres :
Abaissement du seuil épileptogène
Tous les neuroleptiques sont susceptibles d’abaisser le seuil épileptogène du fait d’une interaction avec les voies GABA. En pratique, seuls certains augmentent significativement le risque de convulsions, au premier rang desquels la clozapine (Léponex*) et dans une
moindre mesure l’olanzapine (Zyprexa*) et la chlorpromazine (Largactil*). Pour les autres molécules, les effets sont le plus souvent limités au seul tracé électro-encéphalographique.
En cas d’antécédents d’épilepsie, l’instauration d’un traitement neuroleptique doit entrainer une surveillance clinique et EEG.
Effets oculaires :
Il y a un risque d’augmentation de la tension intraoculaire. La mydriase avec risque de fermeture de l’angle irido-cornéen et l’apparition de glaucome doivent faire l’objet d’une attention particulière et d’un traitement symptomatique en cas de besoin.
Prise de poids et effet diabétogène
activités physiques favorisée par la sédation, l’augmentation des apports caloriques (augmentation de l’appétit), et la diminution du métabolisme de base.
La diminution du métabolisme de base serait due quant à elle à des mécanismes impliquant la leptine, une hormone contrôlant la consommation énergétique de l’organisme au repos.
Cette hyperleptinémie serait manifeste sous clozapine (Léponex*) ou olanzapine (Zyprexa*), mais serait bien moindre sous halopéridol (Haldol*). A noter, la loxapine (Loxapax*) et l’aripiprazole (Abilify*) n’induisent pas de prise de poids.
Du fait de la prise de poids et/ou directement de l’hyperleptinémie, les neuroleptiques induisent également une résistance périphérique à l’insuline et une hyper insulinémie, ouvrant la voie au diabète. Un effet toxique direct sur les ilots de Langerhans pancréatiques pourrait également expliquer le risque diabétogène associé aux neuroleptiques. Là encore, l’olanzapine (Zyprexa*) et la clozapine (Léponex*) sont vraisemblablement les plus à risque de diabète. L’halopéridol (Haldol*) le serait moins, mais la rispéridone (Risperdal*) encore moins que l’halopéridol.
Dyslipidémie
Elle apparaît avec les neuroleptiques de seconde génération en particulier la clozapine (Léponex*) et l’olanzapine (Zyprexa*) qui provoquent une hypertriglycéridémie et une hypercholestérolémie. Par conséquence, le risque d’accident cardiovasculaire, chez les patients présentant déjà d’autres facteurs de risque (hypertension artérielle, tabagisme…) augmente. Certains neuroleptiques classiques en revanche seraient moins hyperlipémiant, tel l’halopéridol. Et parmi les neuroleptiques atypiques, certains serait d’une relative innocuité dans ce domaine : rispéridone, amisulpride, aripiprazole.
Photosensibilisation :
Photosensibilisation (prévention en informant le patient qu’une protection efficace est nécessaire). Certains neuroleptiques augmentent le risque d’accident de
photosensibilisation. C’est plus le cas des phénothiazines, comme par exemple la
chlorpromazine, qui nécessitent la prescription d’un agent cosmétique type écran total en cas d’ensoleillement.
Troubles sanguins :
Sur le plan hématologique, il faut retenir au premier chef le risque d’agranulocytose associé à la clozapine (Léponex*) (0,4 % des patients traités). Le mécanisme sous-jacent ici est de
type auto-immun, expliquant pourquoi le risque est maximal en début de traitement (80 % des cas dans les 18 premières semaines) ou lors d’une réintroduction. La prescription de ce médicament implique l’obligation médico-légale de surveillance 1 fois par semaine pendant 18 semaines, puis mensuellement. Outre l’agranulocytose, la clozapine peut induire des leucopénies, beaucoup plus fréquentes, mais non associées à un risque accru
d’agranulocytose.
L’olanzapine (Zyprexa*) quant à elle peut entraîner des thrombocytopénies, des
hyperéosinophilies, des leucocytoses ou leucopénies mais pas d’agranulocytose, et pourra donc être utilisée chez des patients ayant un antécédent d’agranulocytose sous clozapine.
Les phénothiazines (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine) sont susceptibles d’induire des leucopénies bénignes, et beaucoup plus rarement des agranulocytoses. Mais, contrairement à la clozapine, le mécanisme sous-jacent implique ici une toxicité directe dose-dépendante sur la moelle osseuse.
Syndrome malin des neuroleptiques :
Décrit en 1961 par les psychiatres français DELAY et DENIKER, le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est une entité nosologique rare par rapport à la large utilisation des neuroleptiques.
Le syndrome malin des neuroleptiques semble être une forme très sévère de parkinsonisme.
Il s’agit d’une désorganisation végétative centrale aiguë perturbant notamment les fonctions thermorégulatrice, respiratoire et cardiovasculaire ; il associe :
– Une atteinte extrapyramidale diffuse avec catatonie, fluctuations de l’intensité de tremblements amples, stupeur, élévation de la créatinine phosphokinase plasmatique (témoin d’une rhabdomyolyse) et parfois de myoglobinémie.
– Une hyperthermie (pouvant atteindre 42°c en quelques heures), qui constitue le signe d’alerte et qui s’accompagne de pâleur, de sueurs profuses, de tachycardie, de variations brusques de la tension artérielle et d’hyper sialorrhée ; dans certains cas une insuffisance respiratoire peut survenir.
par arythmie ou collapsus cardiovasculaire.
Le syndrome malin évolue souvent de façon fulgurante et les facteurs de risque sont mal définis ; on considère néanmoins que les hommes sont deux fois plus souvent touchés que les femmes et que de brusques changements de posologies des neuroleptiques administrés peuvent être à l’origine du syndrome.
Le mécanisme physiopathologique de sa survenue reste obscur et son traitement, qui nécessite une évacuation du patient au service de réanimation, est symptomatique : arrêt immédiat de la prise du médicament, correction des désordres électrolytiques,
réhydratation, monitorage cardiovasculaire et assistance respiratoire ; l’administration de dantrolène ou de l’agoniste dopaminergique : la bromocriptine, peut être utile.