Effets indésirables

Les immunosuppresseurs comportent de multiples effets secondaires pouvant limiter leur utilisation à long terme. Comme conséquence directe de l’immunosuppression, la survenue de tumeurs et de complications infectieuses font partie des causes importantes de morbidité et de mortalité post-transplantation. Les lymphomes non hodgkiniens représentent la majorité des désordres lymphoprolifératifs secondaires à l’immunosuppression. On retrouve également des sarcomes de Kaposi, ainsi que certaines tumeurs cutanées. La régression complète ou partielle de ces troubles après réduction de la thérapie immunosuppressive indique que ces complications sont fortement liées au degré d’immunosuppression [212].

1.5.1. Inhibiteurs de la calcineurine

Les effets indésirables de la ciclosporine et du tacrolimus sont assez similaires, avec toutefois quelques différences importantes. Les deux médicaments sont associés à une néphrotoxicité concentration-dépendante, qui est l’effet secondaire principal, particulièrement après transplantation rénale. Cette toxicité, se manifestant par une augmentation de la créatininémie et de l’urémie, est due en partie à une vasoconstriction sévère des artérioles afférentes avec une réduction concomitante de la vitesse de filtration glomérulaire. Elle est habituellement réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement [213,214]. Lors de l’utilisation à long terme, ces médicaments provoquent des changements chroniques non réversibles au niveau rénal, caractérisés par une fibrose interstitielle et une oblitération artériolaire [215]. Des données récentes suggèrent que ces complications seraient moins sévères avec le tacrolimus [216]. L’hypertension, en partie secondaire à la toxicité rénale, est une conséquence fréquente d’un traitement par cette classe de médicaments et serait également moins importante sous tacrolimus [217,218]. Des troubles neurologiques, également concentration-dépendants, peuvent survenir le plus souvent en début de traitement. Ces derniers, plus fréquents pour le tacrolimus, sont caractérisés par des tremblements des extrémités, des paresthésies et parfois même des convulsions [219]. Les effets secondaires métaboliques incluent une augmentation de la glycémie et l’apparition d’un diabète sucré, particulièrement avec le tacrolimus et lors d’association avec des corticostéroïdes [220] et une hyperlipidémie caractérisée par une augmentation notable des LDL et des triglycérides [221]. On note fréquemment des troubles gastro-intestinaux de type

nausées ou diarrhées avec ces deux molécules, alors que l’apparition d’une hyperplasie gingivale est spécifique à la ciclosporine [222].

1.5.2. Inhibiteurs de la mTOR

En raison de la similitude au niveau de leur structure chimique et de leur mode d’action, les effets secondaires du sirolimus et de l’everolimus sont assez comparables. Les plus fréquents incluent des troubles du métabolisme lipidique (hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie) et des changements hématologiques (anémie, leucopénie, thrombopénie), concentration-dépendants et réversibles [223,224]. Comme la majorité des patients sont traités de manière concomitante avec des inhibiteurs de la calcineurine et des corticostéroïdes, le rôle de ces agents seuls dans la survenue des effets indésirables est difficile à établir. Les inhibiteurs de la mTOR ont également été associés à des oedèmes périphériques, des troubles gastro-intestinaux, des rashes cutanés et des ulcères bucaux [223]. Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires, apparemment concentration dépendantes et réversibles, ont également été rapportés sous sirolimus [225]. Ces molécules ne semblent a priori pas présenter de néphrotoxicité ni de neurotoxicité.

1.5.3. Acide mycophénolique

Les effets secondaires principaux du MMF sont des troubles gastro-intestinaux, rencontrés chez près de 40% des patients. Il s’agit surtout de diarrhées, parfois de gastrites, d’ulcérations duodénales ou coliques, voire d’hémorragies gastriques. Dans certains cas, ces troubles nécessitent une réduction des doses ou l’arrêt du traitement [226]. Le MPS, développé sous forme gasto-résistante en vue d’une meilleure tolérabilité, semble toutefois provoquer une incidence de troubles gastro-intestinaux comparable au MMF [227]. On note également des cas de leucopénies, favorisant les complications infectieuses [39].

1.5.4. Azathioprine

Le principal effet indésirable de l’azathioprine est une toxicité médullaire dose-dépendante, principalement caractérisée par une leucopénie et une thrombopénie, avec péjoration possible en pancytopénie. Bien que l’atteinte médullaire se présente le plus souvent dans les 4 premières semaines de traitement, une surveillance stricte et régulière de la formule

sanguine est recommandée aussi longtemps que le traitement est maintenu [228]. Comme discuté dans le chapitre pharmacogénétique, la myélotoxicité semble liée à des taux trop élevés en 6-TGNs, notamment chez les patients déficients en TPMT [101]. Des réactions d’hypersensibilité ont été décrites et sont regroupées sous le nom de syndrome d’hypersensibilité à l’azathioprine, caractérisé par des symptômes variés pouvant se produire séparément ou de manière concomitante, comme de la fièvre, une rigidité musculaire, des arthralgies, des myalgies, des réactions cutanées, une hypotension, une atteinte hépatique, une pancréatite, une néphrite interstitielle ou une pneumonie [229]. Des troubles gastro-intestinaux à caractère de nausées, vomissements et diarrhées sont fréquemment rencontrés.

1.5.5. Anticorps antilymphocytaires

Les réactions d’hypersensibilité constituent les effets secondaires principaux des anticorps polyclonaux. Ces réactions sont caractérisées par un rash cutané, une arthralgie et de la fièvre. On peut également observer une leucopénie et une thrombopénie [228].

Le muromonab-CD3 a été associé à un ensemble d’effets secondaires systémiques regroupés sous le nom de cytokine-released syndrome. L’état grippal est la composante clé de ce syndrome complexe, qui inclut fièvre, frissons, céphalées, myalgies, tachycardie et troubles gastro-intestinaux. Le syndrome apparaît environ 1 h après la première dose et dure quelques heures. Les symptômes peuvent être limités par une perfusion lente et l’administration de corticostéroïdes à hautes doses [230]. L’utilisation de muromonab-CD3 a également été associée à un risque élevé de complications infectieuses et de syndromes lymphoprolifératifs, en raison de sa puissante activité immunosuppressive [231]. Ces complications dépendent de la dose et de la durée du traitement, c’est pourquoi le muromonab-CD3 n’est indiqué que dans le traitement du rejet aigu de greffe et non en prophylaxie.

Les anticorps monoclonaux antagonistes de l’IL-2 ont toujours été associés à un traitement immunosuppresseur de base dans les études cliniques. Aucun effet secondaire supplémentaire par rapport à ceux dûs au traitement de base n’a été mis en évidence pour le moment.