Il semble qu’il existe une autre activité des récepteurs nucléaires qui serait non-génomique (Figure 34). Cette activité serait vue particulièrement chez les récepteurs aux stéroïdes. Ces récepteurs, en dehors de l’activation transcriptionnelle, seront capables de modifier l’activité de certaines enzymes et de canaux ioniques (Aronica et al., 1994; Improta-Brears et al., 1999; Migliaccio et al., 1996).
Figure 34 : Illustration de l’effet non-génomique du récepteur nucléaire à l’oestradiol13.
Les récepteurs PPARs
I. Introduction
Les protéines Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR)
appartiennent au premier groupe de la super famille des récepteurs nucléaires (Figure
22 page 68). Initialement, ces récepteurs nucléaires furent considérés comme des récepteurs orphelins. Trois sous-types de ce récepteur ont été isolés et caractérisés :
PPAR, PPAR et PPAR (Dreyer et al., 1992; Issemann and Green, 1990). Ces 3
membres sont codés par différents gènes situés sur différents chromosomes. Malgré
un niveau élevé de séquences et d’homologies structurelles (Figure 35), les différents
sous-types de PPARs ont des profils d’expression tissulaire unique (Shearer and Billin, 2007).
Les récepteurs PPARs influencent les fonctions cellulaires en induisant ou réprimant certains gènes. Ils agissent principalement au niveau du métabolisme glucidique, lipidique et du cholestérol (Monsalve et al., 2013). C’est pour cela que ces récepteurs ont été considérés comme des cibles très intéressante pour le développement de thérapeutiques pour traiter les patients atteints de dyslipidémies ou de diabète de type 2.
Figure 35 : Représentation tridimentionnelle du site de liaison du ligand de chaque sous-type
II. Fixation et rôles des récepteurs PPARs
Afin que PPAR puisse être activé, il est indispensable que ce dernier soit lié à
son hétérodimère : le 9-cis-retinoic acid receptor (RXR). Le complexe PPAR/RXR va
se fixer sur des régions spécifiques de l’ADN : les éléments de réponse. Ils sont localisés sur les régions promotrices de gènes cibles (en amont du gène) et sont
appelés peroxisome proliferator response element (PPRE) (Kliewer et al., 1992)
(Figure 36). Un PPRE est composé de la répétition d’une séquence consensus : AGGTCA, généralement espacée par un, deux ou trois nucléotides. Ces PPRE prendront le nom de direct repeat 1 (DR1) lorsqu’il n’y aura qu’un nucléotide qui sépare les deux séquences consensus, DR2 si deux nucléotides, etc.
Les récepteurs nucléaires PPARs vont avoir plusieurs rôles dans les cellules : - Après fixation de son ligand, PPAR va s’hétérodimériser avec le récepteur RXR et se fixer sur un PPRE. Les co-activateurs joueront un rôle important dans la modification structurale de la chromatine pour faciliter l’assemblage de la machinerie transcriptionnelle au niveau du promoteur. Cela abouti à l’activation ligand dépendant des gènes cibles (Figure 36B).
- Son second rôle va être la répression des gènes cibles en l’absence de ligands.
On parle de répression ligand indépendante. Dans ce cas, PPAR-RXR, va interagir/recruter des répresseurs, qui vont inhiber la fixation/recrutement de co-activateurs et vont maintenir un état réprimé des gènes cibles en l’absence de ligand (Figure 36A).
- Enfin le dernier rôle est un rôle de transrépression (Ricote and Glass, 2007). Il s’agit d’une régulation négative des gènes de manière ligand dépendant. Contrairement à l’activation ou la répression des gènes cibles, l’hétérodimère PPAR/RXR ne se fixe pas sur son élément de réponse pour agir lors de la transrépression. Son action répressive se fait directement sur d’autres facteurs de transcriptions. Parmi ces cibles potentielles, on retrouve les facteurs de transcriptions NF-kB ou encore AP-1, qui sont connus pour être 2 facteurs de transcriptions pouvant
activer des gènes codant des cytokines ou molécules « pro-inflammatoires » (Figure
Figure 36 : Différentes actions des récepteurs PPARs sur la transcription. (A) Répression de
gènes cibles de PPARs en l’absence de ligand. (B) Activation ligand dépendant de gènes cibles par l’hétérodimère RXR-PPAR. (C) Transrépression de PPAR sur d’autres facteurs de transcription (Ruan et al., 2008).
III. Le récepteur nucléaire PPAR
Le récepteur nucléaire PPAR a été le premier récepteur PPAR caractérisé. Il
est exprimé dans les tissus adipeux bruns, le foie, les reins, le cœur et le muscle squelettique. Il est présent dans les tissus avec un fort taux de catabolisme des acides gras. Il régule le métabolisme des acides gras et inhibe l’inflammation. Les agonistes
naturels de PPAR sont des acides gras comme l’acide palmitique, l’acide oléique ou
encore l’acide linoléique (Figure 37).
Figure 37 : Agoniste naturel de PPAR (Pirat et al., 2012).
PPAR est une cible thérapeutique. Les fibrates hypolipémiants constituent une
famille le clofibrate ou encore le bezafibrate (Figure 38). Ils vont permettre d’augmenter la clairance des lipides en diminuant les VLDL (Lipoprotéines de faible densité) et les apo-Protéines sériques et en augmentant les HDL (Lipoprotéine de haute densité). C’est pour cela que les fibrates sont utilisés pour le traitement de la dyslipidémie associée à l’athérosclérose. Ils permettent de ralentir la formation de plaque d’athérosclérose et de réduire le nombre d’accidents coronariens chez les patients ayant un taux normal de LDL-cholestérol et chez les patients diabétiques (Staels et al., 1998).
Figure 38 : Agonistes synthétiques de PPAR dont des molécules de la famille des fibrates, (Pirat et al., 2012).
Les agonistes de PPAR peuvent diminuer l’expression de VCAM-1. De plus,
PPAR inhibe l’activité de NF-B et AP-1 et réduit également les taux plasmatiques
de l’IL-6, du fibrinogène et des protéines C-réactive (Pirat et al., 2012).
IV. Le récepteur nucléaire PPAR
Le deuxième sous-type correspond à PPAR. Bien que découvert plus ou
moins en même temps que PPAR et PPAR, il reste le moins compris. Cela vient
probablement du fait qu’il est exprimé de façon ubiquitaire. Des études montrent qu’il jouerait un rôle dans le catabolisme des acides gras mais également dans la régulation glucidique en améliorant la résistance à l’insuline et réduisant la glycémie (Lee et al., 2006). Il aurait un rôle dans la dyslipidémie, différents cancers ou encore dans la
fertilité (Pirat et al., 2012). La prostacycline et la carbaprostacycline constituent 2 agonistes naturels de PPAR(Figure 39).
Figure 39 : Ligands naturels de PPAR (Pirat et al., 2012).
V. Le récepteur nucléaire PPAR