I. Dérégulation du métabolisme lipidique 3. Dyslipidémies Une dyslipidémie est une concentration anormalement élevée ou diminuée de lipides (cholestérol, triglycérides, phospholipides ou acides gras libres) dans le sang. Dans le sens 41 usuel, une dyslipidémie consiste en une augmentation du taux de ces éléments, une diminution étant un phénomène beaucoup plus rare qui ne nécessite pas de traitement particulier. La classification originale des dyslipidémies est basée sur le comportement des lipoprotéines en électrophorèse ou ultracentrifugation (Fredrickson and Lees, 1965). Conceptuellement, les dyslipidémies peuvent être classées en dyslipidémies primaires (causées par un défaut génétique ; Tableau 3) ou secondaires, quand elles se présentent comme une conséquence de régimes, de troubles métaboliques ou endocriniens, ou de la prise d’un traitement médical (Eaton, 2005 ; Alwaili et al., 2009). Tableau 3 : Dyslipidémies ayant une cause génétique (adapté deAlwaili et al., 2009) Les troubles les plus communs associés à la dyslipidémie secondaire sont l’augmentation de la pression sanguine, l’intolérance au glucose et l’augmentation de la graisse abdominale ou obésité, qui correspondent à une combinaison d'anomalies métaboliques observées chez les 42 L'intestin et le foie sont les sources de TG du plasma. Ceux-ci sont principalement retrouvés dans le noyau des chylomicrons (CM) et des lipoprotéines de très basse densité (VLDL). En outre, de petites quantités de TG sont transportées dans des lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL), dans des lipoprotéines de faible densité (LDL), ou dans lipoprotéines de haute densité (HDL). Le transport des TG dans ces lipoprotéines peut être diminué ou augmenté, en fonction de la taille des individus, de la composition alimentaire et de la dépense énergétique. Le foie joue un rôle central dans la capture des lipoprotéines riches en TG, des LDL et des HDL et de l’excédent d'énergie sous la forme d'acides gras libres du tissu adipeux, ou des hydrates de carbone et des protéines (Figure 6). Une augmentation du taux de TG peut être associée à des taux élevés de synthèse de VLDL, qui sont ensuite convertis en LDL, conduisant à une dyslipidémie associée à l’obésité et à un risque plus élevé de maladie cardiovasculaire. Figure 6 : Rôle du foie dans l’élimination et la distribution des lipoprotéines. Le foie joue le rôle de « station centrale », grâce aux récepteurs pour la capture des lipoprotéines et leur distribution sous forme de lipoprotéines de différents tissus périphériques. 43 3.2.Les hyperlipidémies Les hyperlipidémies (augmentation du taux de lipides sanguins) regroupent l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie, l’hyperlipidémie mixte ou encore l’hyperchylomicronémie, selon le(s) type(s) de lipides dont le taux est élevé. 3.2.1. Hypertriglycéridémie Les TG jouent un rôle essentiel en raison de l’apport énergétique qu’ils représentent et de leurs nombreuses fonctions biologiques. Cependant, des taux sanguins élevés de TG peuvent mener à des différentes maladies. L’hypertriglycéridémie est définie comme une concentration anormale de TG dans le sang. Selon le National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III), un taux de triglycérides normal est inférieur ou égal à 150 mg / dL (Pejic and Lee, 2006). Les deux principales sources de TG plasmatiques sont exogènes (TG provenant des graisses alimentaires et transportés par les chylomicrons) et endogènes (TG provenant du foie et transportés par les lipoprotéines VLDL (Yuan et al., 2007). L’hypertriglycéridémie post-prandiale élevée est un facteur de risque de maladies cardiovasculaires. Cette anomalie métabolique est principalement due à la surproduction et / ou à la diminution du catabolisme des lipoprotéines riches en TG (TRL). L’accumulation de TRL lors de la phase post-prandiale favorise la formation de petites lipoprotéines de faible densité, ainsi que le stress oxydatif, l'inflammation et la dysfonction endothéliale, qui engendrent des risques de maladies cardio-vasculaires (Chan et al., 2013). Une durée de vie prolongée des résidus de CM a pu être démontrée chez les patients hypertriglycéridémiques et une variété de défauts potentiels de la clairance des CM remnants (CMR) a été proposée. L’accumulation des CMR et des VLDL dans le plasma chez l’Homme est provoquée par : Un déficit ou l’absence d’ApoE nécessaire à la fixation aux récepteurs lipoprotéines. Une déficience en lipase hépatique : l’accumulation de petites particules VLDL enrichies en apoE a été décrite dans le plasma des patients atteints de ce trouble 44 La surproduction de particules VLDL serait également une cause l’augmentation relative des remnants (Cortner et al., 1991). La surproduction de Apo C-III retarde la clairance des remnants par déplacement de l’apoE (de Silva et al., 1994). Chez l’animal, il a été démontré que le LSR contribuait d’une manière importante à la clairance des lipoprotéines riches en TG pendant la phase post-prandiale (Yen et al., 2088), le LDL-R n’y contribuant que partiellement, et le LRP joue un rôle de back up, en l’absence de LDL-R (LDL-R knock-out). 3.2.2. Hypercholestérolémie Le cholestérol est un composant lipidique essentiel des membranes cellulaires. Ce stérol régule la perméabilité, la fluidité et la rigidité des membranes, ainsi que l'activité de nombreuses protéines membranaires (Maxfield and Tabas, 2005). A côté de cette fonction structurale, le cholestérol est également la molécule précurseur de l'acide biliaire et de la synthèse des hormones stéroïdes. L'importance du cholestérol pour l'homéostasie cellulaire est illustrée par sa contribution au développement et au fonctionnement du système nerveux central (SNC) et des os (Porter, 2002), à la transduction du signal, au développement des spermatozoïdes et à la morphogenèse embryonnaire (Björkhem, 2002 ; Travis and Kopf, 2002). Cependant, la présence de niveaux élevés de cholestérol dans le sang augmente par 3 le risque de mort par maladie cardiovasculaire (Stamler et al., 2000), et constitue, avec l'athérosclérose, l’une des causes les plus fréquentes de décès dans le monde occidental (Ross, 1999 ; World Health Organization, 2003 ; Borissoff et al., 2011). L'hypercholestérolémie est généralement due à une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. Les contributions génétiques sont généralement dues à des effets additifs de défauts de gènes multiples, et parfois au défaut d'un seul gène, comme dans le cas de l’absence du récepteur LDL-R pour l'hypercholestérolémie familiale. Un certain nombre de causes secondaires existent, notamment le diabète sucré de type 2, l'obésité, l'alcool, la gammapathie, la dialyse, le syndrome néphrotique, la jaunisse obstructive, l'hypothyroïdie, le syndrome de Cushing, l'anorexie mentale, les médicaments (diurétiques thiazidiques, la ciclosporine, les glucocorticoïdes, les beta-bloquants, l'acide rétinoïque) (Bhatnagar et al., 45 L’ATP III (National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III)a reconnu que « l'épidémie d'obésité» aux États-Unis était en grande partie responsable de l'augmentation de la prévalence du syndrome métabolique et que l'obésité abdominale était particulièrement fortement associée au syndrome métabolique. L'association semble être liée à des facteurs libérés par le tissu adipeux : les acides gras non estérifiés (AGNE), les cytokines, le Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), et l'adiponectine. Les cytokines libérées en excès induisent un état pro-inflammatoire. La production d’un excès de PAI-1 par les adipocytes contribue à un état pro-thrombotique. La résistance à l'insuline est un important facteur de risque sous-jacent secondaire du syndrome métabolique (Reaven, 1988), (Ferrannini et al., 1991). II. Le métabolisme des lipoprotéines Dans le document Effet des polluants de type hydrocarbures aromatiques polycycliques sur l'homéostasie lipidique et les récepteurs des lipoprotéines hépatiques (Page 43-48)
