C. SYSTEME IMMUNITAIRE ET AUTOIMMUNITE DANS L’HTAP
4. Dysfonction immunitaire et HTAP
Il est actuellement clairement établi que les réponses immunes jouent un rôle central dans la genèse et la progression de la maladie, en recrutant activement des cellules immunitaires au niveau vasculaire, en relargant différentes cytokines cruciales, en participant au remodelage vasculaire et en induisant des réponses autoimmunes. De plus, de nombreuses évidences indiquent aussi qu’il existe une réelle dysfonction immunitaire dans l’HTAP.
4.1. Dysfonction de l’immunité innée
Il est clairement établi qu’une forte augmentation de facteurs de l’inflammation, au niveau circulant et au niveau pulmonaire est présente chez les patients atteints d’HTAP. En effet, on retrouve des niveaux anormalement élevés de plusieurs cytokines et chimiokines
facteur MIF (facteur inhibiteur de la migration des macrophages) (Humbert et al. 1995 ; Dorfmüller et al. 2003 ; Price et al. 2012). MIF est constitutivement exprimé par plusieurs types cellulaires et de forts taux sériques et urinaires peuvent être retrouvés. Les monocytes et macrophages expriment fortement MIF qu’ils libèrent en grande quantité lors de leur exposition à différentes toxines bactériennes et cytokines. MIF agit en se liant à son récepteur protéique membranaire, le CD74, qui joue rôle clef dans plusieurs voies de signalisation cruciales pour la prolifération et la survie cellulaire. De plus, il a été récemment démontré que le CD74 modulait la synthèse endothéliale de l’IL-6, du VEGF et de MCP-1 (Veillat et al. 2010). Des travaux ont également montré que le blocage de MIF durant les étapes précoces de la cancérisation inhibait la prolifération des CE et réduisait la taille de la tumeur (Chesney et al. 1999), ce qui suggère que MIF agit comme un facteur de croissance et peut promouvoir la cancérisation et servir de cible anticancéreuse.
L’ensemble de ces observations soutient fortement l’idée d’un rôle clef de MIF dans la dysfonction endothéliale. Nous avons donc émis l’hypothèse que MIF pouvait être à l’origine ou participer à la dysfonction endothéliale dans l’HTAP, et représenter ainsi une nouvelle cible thérapeutique. Les résultats de cette étude font l’objet du 3ème travail de cette thèse.
Certaines de ces anomalies sembleraient aussi corréler avec la sévérité de quelques formes d’HTP (Soon et al. 2010; Montani et al. 2011). Il a été également démontré que ces facteurs participent directement à la pathogénèse de l’HTAP : en effet, la surexpression d’IL- 6 chez des souris transgéniques est à l’origine d’un remodelage artériel pulmonaire et cause une HTP spontanée (Steiner et al. 2009). D’autre part, la déficience en IL-6 protège contre le développement de la maladie (Savale et al. 2009). Ces molécules de l’inflammation jouent un rôle prédominant dans le recrutement des cellules immunes et sont principalement sécrétées par les cellules inflammatoires mais aussi par les composants de la paroi vasculaire pulmonaire. Par exemple, l'IL-6 a de nombreux effets sur les cellules inflammatoires et vasculaires qui peuvent favoriser le remodelage vasculaire : ceux-ci comprennent l'accumulation de lymphocytes T péri-vasculaires, la stimulation de la CE pour produire des chemokines, la prolifération des CML et des CE (Imaizumi et al. 2004). De plus, il est probable que l'augmentation de l’expression de CX3CR1 au niveau des CML d’artère
inflammatoires. La fractalkine peut également induire la prolifération des CML d’artères pulmonaires isolées de rats (Balabanian et al. 2002; Perros et al. 2007). Les thérapies ciblant spécifiquement les médiateurs de l’inflammation sont indéniablement d’un grand intérêt. Cependant, ils n'ont pas encore été testés chez l'homme. Au niveau du tissu pulmonaire remodelé, les lésions vasculaires sont caractérisées par des infiltrats inflammatoires transmuraux et périvasculaires, incluant la présence de lymphocytes T et B, de macrophages, de cellules dendritiques, ainsi que des cellules mastocytaires (Taraseviciene-Stewart et al. 2007; Hoffmann et al. 2011).
Il a également été montré que les cellules NK présentent un phénotype dysfonctionnel chez les patients atteints d’HTAP idiopathique et héritable. Ces mêmes cellules, ainsi que les cellules T CD8+ cytotoxiques et les NKT pourraient contribuer au remodelage vasculaire de l’HTAP. Dans une étude collaborative, nous avons pu montrer que les populations de lymphocytes T CD8+ et de NKT étaient diminuées dans la maladie veino- occlusive, alors que les NK étaient augmentés. Les cellules immunes joueraient donc un rôle physiopathologique spécifique à la forme d’HTAP (Perros et al. 2013).
Malgré les nombreuses évidences montrant un rôle primordial de l’inflammation dans la pathogénèse de l’HTAP, seuls quelques patients répondent aux traitements anti- inflammatoires et/ou immunosuppresseurs, surtout dans les cas d’HTAP associée à des maladies autoimmunes (Sanchez et al. 2006 ; Montani et al. 2005 ; Jaïs et al. 2008).
4.2. Dysfonction de l’immunité adaptative : l’autoimmunité dans l’HTAP
Plusieurs arguments sont également en faveur de l’hypothèse de désordres immunologiques, voire autoimmuns chez les patients atteints de d’HTAP : des autoanticorps circulants anti-nucléaires, anti-endothélium et anti-fibroblastes ont été retrouvés chez des patients porteurs d’HTAP (Isern et al. 1992; Tamby et al. 2005; Terrier et al. 2008). De plus, ces autoanticorps pourraient induire l'expression des molécules d'adhérence ou l'apoptose des CE et participer ainsi à l’émergence du phénotype résistant à l’apoptose des CE HTAP (Carvalho et al. 1996; Bordron et al. 1998). Plus récemment, il a été décrit que des IgG des
patients HTAP peuvent se lier aux CML d’artères pulmonaires et induire ainsi une contraction cellulaire (Bussone et al. 2012).
Des structures très particulières appelées « foyers d'inflammation chronique ou tissu lymphoïde tertiaire » ont même été récemment décrites dans les stades tardifs de la maladie par notre groupe (Perros et al. 2012). On retrouve également des anomalies fonctionnelles importantes des certaines cellules inflammatoires, dont les cellules T régulatrices, qui normalement protègent l’endothélium et les vaisseaux contre les agressions (Tamosiuniene et al. 2011; Huertas et al. 2012). Il a également été montré que l’inflammation pulmonaire d’origine allergique augmente la sensibilité vasculaire pulmonaire à la 5-HT, au thromboxane, à l’Ang-II et à l’ET-1 (Witzenrath et al. 2006; Daley et al. 2008; Mushaben et al. 2012). L’inflammation pourrait donc favoriser l’HTAP chez des sujets prédisposés, en augmentant la réactivité du lit vasculaire pulmonaire. Cependant, à ce jour, aucun outil thérapeutique ne vise réellement directement à corriger ces anomalies et des travaux supplémentaires sont donc requis.