Pathogénèse de la dysfonction endothéliale
La dysfonction endothéliale consiste en une réduction de la capacité de l’endothélium à maintenir l’homéostasie et contribue au développement de processus inflammatoires pathologiques aux maladies cardiovasculaires. Les manifestations de la dysfonction endothéliale sont la vasoconstriction, l’activation plaquettaire excessive, les thromboses, la diminution de la fibrinolyse et l’athérogenèse (Biegelsen, 1999). La dysfonction endothéliale est prédictive d’un risque élevé d’évènements athérosclérotiques. Des analyses multivariées sur des sujets avec maladies coronariennes et ayant des facteurs de risques traditionnels de maladie cardiovasculaires, révèlent que la dysfonction endothéliale des artères coronaires épicardiques et microvasculaires prédisent les évènements cardiovasculaires aigus chez les patients avec et sans maladie coronarienne (Bonetti, 2003).
Figure 6: La dysfonction endothéliale et ses facteurs de risque (Bonetti, 2003).
La dysfonction endothéliale précède l’initiation de l’athérogenèse et est maintenant considérée comme un facteur de risque indépendant. La plupart des maladies athérosclérotiques se caractérisent par la détérioration des propriétés vasodilatatrices de l’endothélium (Vanhoutte et Boulanger 1997). La dysfonction
vasodilatation ou par une augmentation des médiateurs de la vasoconstriction et/ou une résistance des cellules musculaires lisses vasculaires de la paroi artérielle aux agents vasodilatateurs. Les médiateurs qui favorisent la relaxation endothéliale comme l’ACh, BK, 5-HT, ADP, UTP, la vasopressine et les catécholamines possèdent des récepteurs spécifiques à la surface des cellules endothéliales (Lüscher and Vanhoutte, 1986).
Ce déséquilibre mène à une altération de la vasodilatation dépendante de l’endothélium, qui représente en fait la caractéristique fonctionnelle de la dysfonction endothéliale. D’un autre côté, la dysfonction endothéliale se caractérise aussi par un état spécifique «d’activation endothéliale» qui favorise un milieu inflammatoire, prolifératif et pro-coagulant. En effet, les cellules endothéliales, lors de dysfonctions endothéliales, libèrent certains agents de façon prédominante. L’ET-1, un vasoconstricteur puissant, est libéré et favorise la vasoconstriction dépendante de l’endothélium et ceci résulte en une diminution de la libération du NO. Aussi, l’ANG II, un antagoniste du NO, est surexprimé résultant ainsi en une stimulation des facteurs de croissance et de prolifération, déclenchant le processus inflammatoire et sollicitant les cytokines inflammatoires et pro-athérogéniques. (Esper, 2006). Aussi, la production du NO et de d’autres agents vasodilatateurs pourrait être diminuée dans la dysfonction endothéliale, car il y a une diminution de la disponibilité de la L-arginine, le substrat nécessaire pour la synthèse du NO par la NO synthase (Cooke, 1991). Par ailleurs, mis à part la diminution de la production du NO, l’augmentation de la destruction ou du piégeage du NO et l’altération de fonction de l’EDRF sont d’autres causes d’anomalies de la motricité (Rosen, 1996). Une augmentation du stress oxydant, définit comme un excédant d’oxydants endogènes, par rapport aux antioxydants, sont aussi impliqués dans ce processus. Aussi, des altérations de la dimérisations de la eNOS et de l’inhibition compétitive de la eNOS par des inhibiteurs endogènes tels la diméthylarginine asymétrique (ADMA), peuvent mener au découplage de la eNOS favorisant la synthèse d’anions superoxydes au détriment du NO.
Lors de dysfonction endothéliale, le facteur tissulaire devient exprimé à la surface des cellules endothéliales suite à l’activation de la thrombine par la liaison des facteurs de coagulation Va à Xa à la surface des cellules endothéliales (Bonetti, 2003)
La dysfonction endothéliale est un élément clé dans la genèse des maladies cardiovasculaires. Elle est cependant très compliquée à mesurer objectivement. Cette mesure s’avère des plus nécessaires. Plusieurs marqueurs biologiques sont utilisés comme indicateur de dysfonction endothéliale dont les molécules d’adhésion solubles ICAM-1 et VCAM-1 qui augmentent dans les processus inflammatoires, mais qui sont peu spécifiques (Pearson and Vanhoutte, 1993). L’E- sélectine est spécifique à l’endothélium et est augmentée dans les maladies coronariennes et dans le diabète. Un des marqueurs spécifiques à l’endothélium est la thrombomoduline soluble qui augmente avec la sévérité des maladies coronariennes artérielles, les ACV ou les maladies occlusives artérielles périphériques (Blann, 1995). Conséquemment, la thrombomoduline diminue avec le traitement de l’hypercholestérolémie ou de l’hyperhomocystéinémie. En revanche le facteur de Von Willebrand est le meilleur marqueur inflammatoire dérivé de l’endothélium et prédit le risque d’ischémie cardiaque ou d’ACV (Constans, 2006). L’activation de NF-κB joue également un rôle important dans la dysfonction endothéliale. NF-κB comprend une famille de facteurs de transcription identifiés originalement dans les cellules B. Les régions promotrices de gènes trancriptionnellement régulés et exprimés dans les cellules endothéliales en réponse à des médiateurs inflammatoires tels LPS, IL-1 ou TNF-α contiennent des sites de liaison avec NF-κB. Les gènes régulés par NF-κB sont VCAM-1, E-sélectine, IL-1,- 6,-8, TF, PAI-1, COX-2, et iNOS qui sont tous impliqués statégiquement dans l’activation de l’endothélium (Brand, 1996). L’inhibition de la production de NO endothélial basal peut activer NF-κB et augmenter l’expression de ses gènes participant ainsi à la dysfonction endothéliale. Les cytokines pro-inflammatoires contribuent également à l’activation de NF-κB (Khan, 1996).
En vieillissant, la vasodilatation dépendante de l’endothélium devient moins efficace chez les humains (Taddei, 1995, 1996). Dans les artères de rats âgés, la relaxation de l’endothélium en réponse aux nucléotides adénines est altérée due à une augmentation de la production d’endoperoxydes (Mombouli et Vanhoutte, 1993). Normalement, l’ET-1 induit la libération du NO et de l’EDHF, mais ce mécanisme ne fonctionne plus chez les rats âgés (Nakashima et Vanhoutte, 1993). Des expériences de dénudation endothéliale in vivo des artères coronaires chez le rat ont démontré que les cellules endothéliales peuvent se régénérer, mais perdent leurs propriétés à libérer du NO en présence d’agrégation plaquettaire, de thrombine, de 5-HT (Shimokawa, 1987, 1988).
La prédominance de la vasoconstriction sur la vasodilatation chez les cellules endothéliales régénérées s’explique également par une absence de libération du NO et de l’EDHF suite à la liaison de l’ET-1 à ses récepteurs endothéliaux (Nakashima et Vanhoutte, 1993), par une augmentation de la production d’endoperoxydes (Mombouli et Vanhoutte, 1993) et par une augmentation de la production d’O2- par