Comme nous l’avons vu précédemment, la peau est un organe métaboliquement actif. Cette
activité métabolique est due à la présence au sein de l’épiderme d’enzymes telles que des
estérases. Ces enzymes peuvent influencer l’absorption cutanée en transformant par exemple
des composés lipophiles en composés plus hydrophiles pour leur permettre de diffuser au sein
de l’épiderme ou de transformer un actif ayant été rendu lipophile pour lui permettre de
traverser la couche cornée en molécule active. (18,38)
Le rétinol (vitamine A) est une vitamine liposoluble utilisée dans les produits anti-âge. Il
stimule la production de fibres de collagène et d’élastine. L’application de rétinol sur la peau
peut avoir des effets irritants, c’est pourquoi, les industries pharmaceutiques et cosmétiques
cherchent à créer des dérivés afin d’augmenter la pénétration du rétinol, supprimer ses effets
irritants et conserver ses propriétés anti-âges.
Le rétinyl palmitate est le plus stable des esters du rétinol et est utilisé dans la formulation de
nombreux produits cosmétiques. Il peut être directement incorporé au sein de bases anhydres
ou de phases grasses dans des produits cosmétiques. Une fois que le rétinyl palmitate pénètre
à travers la couche cornée, il est métabolisé en rétinol par les estérases de l’épiderme. (39)
Une étude menée par J. BOEHNLEIN et al. réalisée sur de la peau de cochon d’inde et sur de
la peau humaine a étudié la pénétration et la métabolisation du rétinyl palmitate. Les
expériences sont réalisées grâce à la méthode de la cellule de diffusion et les résultats sont
analysés par HPLC. Au sein de la peau humaine, 44% de la quantité de rétinyl palmitate
appliquée est métabolisée en rétinol. (39)
De plus, cette étude confirme l’existence de réactions d’hydrolyse et de conjugaison au sein
de l’épiderme.
De la même façon, l’acide rétinoïque, dérivé de la vitamine A, est utilisé en tant
qu’anti-acnéïque et anti-âge (lutte contre les signes du vieillissement photo-induit tels que les rides,
l’affinement de la peau, la perte d’élasticité et la sécheresse cutanée). Comme le rétinol, son
application topique est limitée par son pouvoir irritant. Cet effet peut être limité par
l’utilisation de rétinaldéhyde qui va être converti en acide rétinoïque au sein de l’épiderme.
(36)
L’acide ascorbique (vitamine C) est utilisé dans les produits cosmétiques et cosméceutiques
pour réduire les signes du vieillissement photo-induits tels que la texture de la peau et la perte
de collagène et d’élastine. Cependant, à cause de son hydrophilie, sa pénétration cutanée est
très faible. De plus, l’acide ascorbique est une vitamine instable à la lumière. Afin de l’intégrer
dans les produits cosmétiques, de nombreux dérivés ont été étudiés tels que des sels d’acide
ascorbique (sels de sodium et magnésium). Les 2 dérivés les plus stables sont l’ascorbyl
tetra-isopalmitate et l’ascorbyl glucoside qui sont tous les 2 capables de pénétrer à travers la couche
cornée (contrairement à l’acide ascorbique) et de diffuser jusqu’au derme ou ils seront
convertis en acide ascorbique. (37) L’ascorbyl tetraisopalmitate est par exemple retrouvé dans
la crème « Super Aqua-Day Crème Fraîcheur » de Guerlain ou dans la crème dépigmentante
« Dépiderm » de chez Uriage.
Ces 3 exemples montrent l’influence du système métabolique cutané dans la pénétration
d’actifs. La métabolisation par les enzymes présentes au sein de l’épiderme ou du derme,
permet de formuler les actifs sous forme de pro-drogue qui seront métabolisés et libéreront
l’actif au sein de l’épiderme afin qu’il exerce son action. La connaissance et maitrise de ce
processus naturel permet de contourner les problèmes liés à la faible pénétration de certains
actifs mais également leurs effets indésirables.
II.2.Influence de la forme galénique
La forme galénique d’un produit cosmétique correspond à l’aspect sous lequel celui-ci est
présenté. Elle résulte des étapes de formulation qui ont permis le mélange d’actifs et
d’ingrédients.
Dans le cas d’une formulation cosmétique, la formulation choisie doit être chimiquement
stable et permettre une pénétration adéquate de l’actif. La formulation est garante des
propriétés sensorielles du produit.
II.2.1. Nature du véhicule
Le véhicule correspond à l’ensemble des ingrédients destinés à recevoir l’actif. Son rôle
principal est d’amener l’actif sur son site d’action. Afin de faciliter la diffusion de l’actif, son
affinité avec le véhicule doit être faible (par exemple, l’association actif lipophile et véhicule
hydrophile ou inversement sera fréquemment retrouvée). (24) Cette faible affinité de l’actif
pour son véhicule va lui permettre de diffuser librement à travers celui-ci puis à travers la
couche cornée. Cette affinité peut être modélisée par le coefficient de partage Km (qui
correspond au rapport de la concentration de l’actif au niveau de la peau sur celle au niveau
du véhicule).
Une étude publiée par R.L.BRONAUGH et T.J.FRANZ qui a étudié l’effet du véhicule sur la
pénétration cutanée de la caféine confirme ces données. L’étude est menée sur 3 types de
formulation : un gel hydrophile, un gel à base d’éthylène glycol et une formulation à base de
vaseline (lipophile). L’étude est menée in vitro sur des cellules de Franz utilisant des peaux
cadavériques, les résultats sont analysés par HPLC. (40)
48
Figure 11 : Effet de la nature du véhicule sur l'absorption de la caféine in vitro (40)
Comme le montrent les résultats disponibles dans la figure ci-dessus, in vitro, l’absorption de
la caféine est favorisée par la formulation à base de vaseline. En effet, lors de l’utilisation de
la formulation à base de vaseline, 61,8% de caféine sont absorbés tandis que pour les gels
d’éthylène glycol et d’eau, seulement 32,2% et 4,7% de caféine sont absorbés.
La caféine possède une forte solubilité dans l’eau (22g/L) tandis qu’elle est très faiblement
soluble dans la vaseline (1,4g/L), cette faible solubilité de la caféine dans son véhicule lipophile
permet une meilleure pénétration de celle-ci à travers la couche cornée. Le type de véhicule
est important pour moduler la pénétration de la caféine. (40)
De même, l’absorption de l’actif est favorisée si le véhicule est saturé en actif. Cette
sur-saturation permet d’augmenter le gradient de concentration entre le produit appliqué sur la
peau et l’épiderme et va faciliter l’absorption par diffusion passive. Pour une même
concentration d’actif, le pourcentage de saturation du véhicule sera inversement
proportionnel à la solubilité de l’actif dans celui-ci. La saturation des différents véhicules de
l’étude précédente a été étudiée, les résultats montrent une saturation de 90% pour la
formulation à base de vaseline tandis que la formulation gel d’éthylène glycol n’est saturée
qu’à 20%. (40)
L’influence du type de véhicule sur la pénétration cutanée a également été montrée dans une
étude menée par YOURICK et al. Deux formulations de rétinyl palmitate différentes (gel-crème
et nanoémulsions) ont été étudiées à l’aide de cellules de Franz sur des peaux humaines et les
résultats ont été analysés par méthode HPLC. Les résultats montrent une pénétration cutanée
de rétinyl palmitate de 0,3% pour la formulation gel-crème et de 1,3% pour la formulation
nanoémulsion. La formulation sous forme de nanoémulsion a donc amélioré la pénétration
du rétinyl palmitate de 4 fois par rapport à la formulation gel-crème classiquement retrouvée
en cosmétique. (41)
La nature du véhicule possède donc un rôle important dans la pénétration cutanée des actifs
et doit être définie en fonction de celui-ci pour permettre une bonne pénétration.
II.2.2. Type de forme galénique
Les produits cosmétiques présentent de nombreuses formes galéniques. Le choix de celle-ci
va principalement dépendre de la zone d’application du produit et du type d’actif.
Les principales formes galéniques disponibles en cosmétique et leur influence sur la
pénétration sont étudiées ci-dessous.
II.2.2.1. Émulsions
Une émulsion est constituée de 2 phases habituellement non-miscibles mélangées entre elles
et stabilisées grâce à des émulsionnants. Les émulsions sont constituées de 2 phases : une
phase continue et une phase dispersée, représentée sous forme de gouttelettes. Il existe
différents types d’émulsions : les émulsions eau dans l’huile (E/H ou W/O, la phase dispersée
est hydrophile, la phase continue lipophile) et les émulsions huile dans eau (H/E ou O/W, la
phase dispersée est lipophile, la phase continue hydrophile).
En fonction de la consistance finale du produit on retrouve des laits et des crèmes. (24)
La taille des gouttelettes de la phase dispersée permet de déterminer différents types
d’émulsions : les émulsions, les microémulsions, les nanoémulsions, les émulsions multiples
et les émulsions de pickering.
Ces formes ont un effet occlusif limité et permettent généralement une bonne pénétration
du principe actif.
Les émulsions classiques sont constituées de gouttelettes d’une taille comprise entre 1 et
100μm, elles sont le plus souvent de couleur blanche.
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THÈSE POUR LE DIPLOME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE Présentée et soutenue publiquement par
(Page 46-49)