La doxorubicine : un anthracycline

La Doxorubicine est un antibiotique à large spectre, c’est une anthracycline utilisée pour

traiter une variété de tumeurs malignes. Il interfère avec la production de matériel génétique

et peut tuer les cellules en division rapide, telles que les cellules tumorales. Il est considéré

comme étant le médicament de référence pour le traitement du cancer du sein, de la tumeur

solide chez l’enfant, du sarcome des tissus mous, du myélome multiple, et des lymphomes

agressifs (Alba et al., 2003). La doxorubicine (ou adriamycine), composee d’un noyau

tetracyclique chromophore relie par une liaison glucosidique a un substitut glucosamine, est

l’anthracycline de référence.

Figure 5. Structure moléculaire des de la doxorubicine (Alba et al., 2003)

Au pH intracellulaire, le groupement sucre se charge positivement, ce qui permet de stabiliser

la molécule intercalée via des liaisons électrostatiques. L’épirubicine est un épimère en 4’ de

la doxorubicine. Bien que cette différence structurale soit modeste, il en découle quelques

spécificités dont les plus manifestes sont une meilleure pénétration cellulaire du fait d’un pKa

plus faible et une élimination par glucuronication plus active. Comparée à la doxorubicine,

ses caractéristiques donnent à l’épirubicine une meilleure activité anti-tumorale et une

toxicité réduite. Les anthracyclines sont utilisées par voie veineuse. La demi-vie de

l’épirubicine est de 35 heures et elle possède une importante diffusion tissulaire. Son

transport transmembranaire associe une diffusion passive et un efflux actif (notamment dans

les cellules qui expriment la P-glycoproteine ou PgP). Elle est métabolisée sous forme

d’épirubicinol mais également sous forme de dérivés glucuroconjugués de l'épirubicinol et de

l'épirubicine. Elle est éliminée principalement par voie biliaire mais également par voie

rénale (10 à 15 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines en 7 jours) (Ratain &

Ewesuedo, 1999).

IV.1.3.1. Mode d’action de la Doxorubicine

Les mécanismes d’actions de ces molécules sont multiples :

- Les anthracyclines entrainent une inhibition de la réplication et la transcription. En

raison de l'existence dans leur structure de cycles plans qui s'intercalent dans la

double hélice des acides nucléiques et en gênent les fonctions, ces molécules peuvent

interférer avec l’activité des topoisomérases en bloquant la réplication et en

entrainant la mort cellulaire (Duguet, 1994). Les topoisomerases sont des enzymes qui

permettent la séparation des brins d’ADN lors des phases de transcription, de

réplication et de réparation. Ces topoisomérases sont de deux types : la topoisomerase

I, qui crée une rupture monocaténaire et la topoisomérase II, qui coupe les deux brins

de l’ADN. La relaxation de la molécule d’ADN est suivie d’une religation du ou des

brins coupes. Les agents inhibiteurs des topoisomérases forment un complexe ternaire

stable avec l’enzyme et l’ADN scindé, empêchant ainsi la soudure des brins d’ADN.

- L’inhibition de la synthèse d’ADN par une voie de signalisation impliquant la

protéine P53 (Kastan et al., 1991) est un autre mode d’action. En effet, la

doxorubicine peut induire l'expression de la protéine P53 de manière dose

dépendante. En réponse à des niveaux élevés de P53, la synthèse d’ADN est inhibée.

- La doxorubicine peut également exercer son action cytotoxique en interagissant avec

les membranes plasmiques. En effet, la doxorubicine modifie les propriétés de fluidité

membranaire (Siegfried et al., 1983). De plus, l’inhibition de l’entrée dans la cellule

par couplage de la doxorubicine avec une molécule volumineuse ne supprime pas

l’action cytotoxique de la molécule (Triton et Yee, 1983).

IV.1.3.2. Les limites de la chimiothérapie aux anthracylines

Une des limites de la chimiothérapie est que son effet est non spécifique, non sélectif des

cellules tumorales ce qui peut entrainer une toxicité. Son efficacité étant maximale sur des

cellules proliférantes, elle ne touche pas les tumeurs à cellules non proliferantes. Il existe une

sensibilité variable des cellules au sein d’une même tumeur et cela peut conduire à la

sélection de cellules résistantes. Les principales toxicités communes pour les médicaments à

effet antiprolifératif atteignent l'appareil digestif (nausées et vomissements, diarrhées ou

constipation, mucites), la peau et les phanères (troubles cutanés, alopécie) et le système

hématopoïétique (neutropénie, thrombopénie, anémie). Il existe également des toxicités

spécifiques lié au type de molécule utilisée. Ainsi des atteintes de l’appareil cardiovasculaire

(myocardiopathie responsables d'insuffisance ventriculaire retardée) sont principalement

observées lors de l’utilisation d’anthracyclines, tandis qu’une neuro-toxicité sera plutôt

observée avec des agents alkylants et des agents anti-métabolites.

La doxorubicine : inducteur de stress oxydatif cellulaire

La toxicité induite par le traitement par la doxorubicine est principalement liée à sa

cardiotoxicité, du fait du passage du médicament dans la circulation sanguine et

obligatoirement par le myocarde, les cardiomyocytes sont exposés directement aux

métabolites réactifs toxiques de ce médicament. En effet, Le mode d’action le plus connu des

antrhracycline reste leur capacité à majorer la production de radicaux libres oxygénés

induisant le phénomène de stress oxydatif au niveau de la cellule tumorale et cela contribue à

leur action cytotoxique mais aussi au niveau des cardiomyocytes (Mates et al., 2008).

Le phénomène de stress oxydant a été défini comme étant un déséquilibre intracellulaire

prononcé entre antioxydants et pro-oxydants en faveur de ces derniers et de leurs effet

potentiellement néfastes. Les composés incriminés dans la production des radicaux libres

sont les dérivés réactifs de l’oxygène (ERO) dont la réactivité est différente selon le type de

radical impliqué. Il est potentiellement impliqué dans le développement de plus d’une

centaine de pathologies humaines différentes (Pincemail et al., 2002) allant de

l’athérosclérose au cancer tout en passant par les maladies inflammatoires, cardiovasculaires,

neurodégénératives et le diabète. Le rôle du stress oxydant a été également évoqué même

dans des processus physiologiques tel que le vieillissement (Martinez-Cayuela, 1995 ;

Lehucher-Michel et al., 2001 ; Sorg, 2004 ; Valko et al., 2007).

Le déséquilibre pro-oxydant anti-oxydants peut avoir diverses origines, citons la

surproduction endogène d’agents prooxydants d’origine inflammatoire, un déficit nutritionnel

en antioxydants ou même une exposition environnementale à des facteurs pro-oxydants

(tabac, alcool, rayons gamma, rayons ultraviolets, herbicides, ozone, amiante, métaux

toxiques (Pincemail et al., 2002 ; Sorg, 2004 ; Kocchilin-Ramonatxo, 2006).

La biotransformation de certains médicaments conduit à la génération des ROS, c’est le

cas des anthracyclines. En effet, des études ont mis en évidence une corrélation entre la

quantité de radicaux hydroxyles formés et la cytotoxicité induite par la doxorubicine. Cette

formation de radicaux libres est induite soit directement lors de la formation de complexes,

soit indirectement lors d’une activation métabolique. En effet, comme tous les xénobiotiques,

les anthracyclines peuvent subir des réactions d’oxydo-réductions par les enzymes de phase I,

telles que les cytochromes P450 pour les rendre plus hydrosolubles et donc plus facilement

éliminables par l’organisme. Ce processus est connu pour générer des espèces réactives de

l’oxygène (ERO) (Chopra et al., 1995).

Les anthracyclines peuvent subir d’autres étapes de biotransformation qui consistent

en des réactions de réduction impliquant le transfert d’un ou de deux électrons et conduisant a

la formation de radical semi-quinone ou d’hydroquinone respectivement. Ces réductions sont

catalysées par différentes réductases telles que la NADPH cytochrome P450 réductase, la

cytochrome b5 réductase, la xanthine oxydase ou la xanthine déshydrogénase. En présence

d’oxygène ou de peroxyde d’hydrogène, le radical semi quinone est oxyde et perd cet

électron pour produire des ERO telles que l’anion superoxyde, le peroxyde d’hydrogène, le

radical hydroxyle, et l’oxygène singulet (O’Brien et Tew, 1996)

Enfin, le radical semi-quinone des anthracyclines est un réducteur de métaux (en

particulier du fer) et forme avec ceux-ci des complexes qui réagissent avec l’oxygène

moléculaire ou d’autres espèces oxygénées pour donner des radicaux hydroxyles. Dans ce

cas, la formation de radicaux libres oxygénés est indépendante de toute activité enzymatique

(Simon et al., 1994) (Figure 6).

Figure 6 : Production de radicaux libres oxygénés au cours de la transformation métabolique de la

doxorubicine. Trois mécanismes ont été proposes dans la production de radical hydroxyle par le

radical semi-quinone de la doxorubicine (indiques par trois couleurs différentes sur le schéma).

DOX : forme native, DOX °- :radical semi-quinone, HO° : radical hydroxyle, H

O

: peroxyde

d’hydrogène ( Muindi et al., 1985).