Comme dans les autres sous-groupes de LAM, la chimiothérapie d’induction repose essentiellement sur un schéma « 3+7 » associant une anthracycline et la cytarabine. La daunorubicine à la dose de 60 mg/m² est la plus souvent utilisée. Dans une large étude randomisée du groupe anglais, l’augmentation de dose à 90 mg/m² ne montrait pas de différence significative sur la survie globale [105]. De même, une analyse rétrospective française ne montrait pas de différence significative entre les 2 doses en termes de survie globale bien que la dose de 90 mg/m² soit associée à une diminution du risque de rechute [106]. Le protocole français CBF2006 (cf. page 33) a randomisé un schéma d’induction traditionnel « 3+7 » (renforcé par une 2ème cure en cas de blastose persistante à J15), et un schéma plus intensif d’induction séquentielle systématique, sans démontrer d’avantage en termes d’incidence cumulée de rechute et de survie globale [91]. De façon remarquable, les LAM CBF sont caractérisées par des taux de RC de l’ordre de 90 à 95%, supérieurs à ceux généralement obser-vés dans les LAM [107,92,83,108,109,93,91]. Les taux de survie à 5 ans oscillent entre 50 et 70%
[107,92,83,108,109,93,91], la récidive de la maladie étant la principale cause de décès.
Bien que peu d’études randomisées aient posé la question, il est admis que les LAM CBF bénéficient de la cytarabine à hautes doses (HDAC) en consolidation [110–113]. Dès la fin des années 1990, le groupe américain (CALGB) montrait qu’une phase de consolidation incluant la cytarabine à hautes
tients atteints de LAM CBF en comparaison à des schémas comprenant de la cytarabine à des doses plus faibles (100 à 400 mg/m²/j pendant 5 jours) [110]. Le même groupe démontrait peu de temps après l’impact favorable de la multiplication des cycles de HDAC (en règle 3 à 4) par rapport à un seul cycle chez ces patients [111,112]. Enfin, l’impact favorable sur la survie sans maladie était confirmé par une étude japonaise randomisée comparant l’administration de 3 cycles de HDAC à 4 cycles de polychimiothérapie (incluant la cytarabine à doses plus faibles) [113].
L’allogreffe de CSH n’a quant à elle montré aucune supériorité dans la prise en charge des patients en première RC (RC1). Il n’est donc pas justifié de prendre le risque de mortalité et d’effets secondaires liés à une transplantation en RC1. En situation de rechute, le pronostic des LAM CBF reste globale-ment favorable avec des taux de deuxième RC (RC2) satisfaisants de l’ordre de 85 à 90% [114].
Comme dans les autres sous-groupes de LAM, l’allogreffe de CSH reste indiquée en RC2 [115].
Néanmoins, la persistance d’une bonne survie à 5 ans en RC2, y compris chez les patients ne recevant pas d’allogreffe, fait discuter son indication par certaines équipes. Notamment, si le protocole CBF2006 prévoyait l’indication d’allogreffe de CSH chez les patients « mauvais répondeurs molécu-laires », c’est-à-dire dont la diminution de la maladie résiduelle (MRD) était inférieure à 3 logs avant la 2ème cure de consolidation, seuls 12 des 52 patients à risque furent allogreffés [91].
Plus récemment, l’essai AML-15 du groupe anglais (MRC) a montré un bénéfice, en termes d’amélioration de la survie globale, de l’adjonction du gemtuzumab ozogamicin (GO : anticorps anti-CD33 couplé à la calichéamycine) dans les LAM CBF (survie à 5 ans : 79% vs. 51% chez les patients recevant du GO et ne recevant pas de GO respectivement ; p=0.0003) [116]. L’intérêt du GO dans les LAM CBF en rechute a également été suggéré par une étude rétrospective française. Dans cette série de 145 patients, l’utilisation du GO n’avait pas d’incidence sur les taux de RC2 mais s’associait à une amélioration de la survie sans maladie (68% vs. 42% ; p=0.05) et de la survie globale (65% vs. 44% ; p=0.02) [114]. Enfin, étant donné la forte prévalence des mutations de KIT dans les LAM CBF, l’utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) constitue une piste intéressante pour diminuer le risque de rechute. Récemment le protocole français, DasaCBF n’a cependant pas permis de mettre en évidence d’amélioration de la survie sans récidive dans un sous-groupe de patients « mauvais répondeurs moléculaires » traité en entretien par dasatinib [117]. L’utilisation plus précoce des ITK, en association à la chimiothérapie d’induction et/ou de consolidation, nécessite par ailleurs d’être évaluée [118].
suivie systématiquement d’une 2ème cure à J8 comprenant les mêmes drogues (les doses et modalités d’administration apparaissent dans la Figure 15). Les patients du bras GOELAMS recevaient une 1ère cure de daunorubicine (J1 à J3) et cytarabine (J1 à J7). La 2ème cure (identique au bras ALFA) était administrée à J16 seulement chez les patients dont le myélogramme de J15 montrait une blastose ≥ 5 % ou la présence de corps d'Auer. En cas d’échec d’induction séquentielle évalué par le myélo-gramme en sortie d’aplasie, les patients recevaient une cure de rattrapage par HDAC puis amsacrine.
Les patients atteignant la RC à la fin de l’induction ou de la cure de rattrapage recevaient 3 cures mensuelles de consolidation par HDAC. Ceux présentant une LAM avec inv(16)/t(16;16) et une leuco-cytose > 100 G/l recevaient en plus 4 injections intrathécales triples (méthotrexate, cytarabine et méthylprednisolone à l’induction et à chaque cure de consolidation) à titre prophylactique.
La MRD était évaluée dans le sang et la moelle osseuse, par quantification du transcrit RUNX1-RUNX1T1 ou CBFB-MYH11 en RQ-PCR au moment de la RC (après l’induction séquentielle ± la cure de rattrapage ; MRD1) et après chaque cure de consolidation (MRD2, MRD3 et MRD4). Les patients n’atteignant pas une réduction de la MRD de plus de 3 logs avant la 2ème cure de consolidation (MRD2) étaient candidats à l’allogreffe de CSH s’ils avaient un donneur HLA identique ou non appa-renté compatible 10/10. En cas d’impossibilité de greffe allogénique, ils pouvaient être orientés vers l’essai DasaCBF (étude de phase II testant le dasatinib) après les 3 cures de consolidation.
6. Pronostic et suivi des LAM CBF
Depuis la fin des années 1990, les LAM CBF sont reconnues par l’ensemble des grands groupes coo-pérateurs [107,92,83,108,109,93,91] comme un groupe cytogénétique de pronostic favorable associé à une bonne réponse à la chimiothérapie. Malheureusement, leur évolution reste marquée par un taux de rechutes de 30 à 40%. L’identification de facteurs pronostiques est donc essentielle dans ce sous-groupe où, du fait du pronostic favorable, l’intensification du traitement n’est pas envisagée en 1ère intention. A côté des paramètres classiques liés au patient (âge, comorbidités) et à la maladie (leucocytose, caractère secondaire de l’hémopathie, facteurs cytogénétiques), les anomalies molécu-laires (en particulier les mutations activatrices des récepteurs à activité tyrosine kinase KIT ou FLT3) et l’utilisation des transcrits de fusion RUNX1-RUNX1T1 et CBFB-MYH11 comme marqueurs de mala-die résiduelle (MRD) ont fait et font toujours l’objet d’investigations en recherche clinique.
Cette partie de l’introduction est discutée dans la revue « Prognosis and monitoring of core-binding factor acute myeloid leukemia: current and emerging factors » présentée ci-après (page 36).